2021, Vol. 42
2. 海军军医大学(第二军医大学)长征医院消化内科, 上海 200003;
3. 海军军医大学(第二军医大学)长海医院病理科, 上海 200433
2. Department of Gastroenterology, Changzheng Hospital, Naval Medical University(Second Military Medical University), Shanghai 200003, China;
3. Department of Pathology, Changhai Hospital, Naval Medical University(Second Military Medical University), Shanghai 200433, China
Xp11.2易位/转录因子E3（transcription factor E3，TFE3）基因融合相关性肾细胞癌（renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/TFE3 gene fusion，Xp11.2/TFE3 RCC）是一种临床罕见的肾脏恶性肿瘤，其发生源于Xp11.2染色体位点上TFE3基因断裂，并与富含脯氨酸的有丝分裂检查点控制因子（proline-rich mitotic checkpoint control factor，PRCC）、富含脯氨酸和谷氨酰胺的剪接因子（splicing factor proline- and glutamine-rich，PSF）、网格蛋白重链（clathrin heavy chain，CLTC）、含非POU结构域的八聚体结合基因（non-POU-domain-containing octamer binding，NonO）等相关基因发生平衡易位形成新的TFE3 融合基因，导致融合型TFE3蛋白的过度表达[1]。2004年，WHO肾脏肿瘤组织将Xp11.2/TFE3 RCC病理学分类列为RCC的一个独立亚型[2]。既往研究指出，Xp11.2/TFE3 RCC主要累及儿童和青少年，约占儿童和青少年肾癌的33.3%[3]；在成年人中发病率较低，占成人肾癌的0.5%~1.5%[4]。但近年来不断有成人Xp11.2/TFE3 RCC病例报道。由于该病临床症状及影像学表现缺乏特异性，确诊较为困难，对于此类型肾癌的研究和认识明显落后于其他亚型肾癌。本研究对2014年9月至2019年7月海军军医大学（第二军医大学）长海医院收治的43例成人Xp11.2/TFE3 RCC患者的临床资料进行总结、分析，以期提高对该病的临床诊治水平。
1 资料和方法 1.1 临床资料来源收集2014年9月至2019年7月海军军医大学（第二军医大学）长海医院收治的经成人Xp11.2/TFE3 RCC患者的临床资料，共43例。纳入标准：（1）发病年龄≥18岁；（2）经术后病理确诊。对患者的一般情况、临床症状、影像学资料、治疗方法、病理资料、预后等进行录入、分析和总结。
1.2 影像学检查及图像分析43例患者中，40例行CT平扫+增强检查，1例行MRI平扫检查，8例行MRI平扫+增强检查；6例同时行CT和MRI检查。由2名影像科主治医师分别记录病灶位置、大小、形态、边缘、均匀度、内部特征、强化程度与特点、侵犯或转移情况。病灶形态主要分为类圆形和不规则形；肿瘤均匀度需记录病灶内部囊变或坏死、出血、钙化情况；内部特征包括CT密度和MRI信号高低；强化程度分为明显强化、中度强化和轻度强化，强化特点分为乳头状强化、非乳头状强化；局部侵犯或转移包括肾周侵犯、淋巴结转移、静脉癌栓或远处脏器转移等。
1.3 手术治疗方法20例患者接受根治性肾切除术（15例行腹腔镜根治性肾切除术，5例行开放肾切除术），21例患者接受肾部分切除术（13例行腹腔镜肾部分切除术，7例行智能臂辅助腹腔镜肾部分切除术，1例行开放肾局部切除术），其中2例患者因出现肾静脉、下腔静脉癌栓同时行静脉癌栓取出术。2例患者未行肾脏手术，其中1例行肾穿刺活检术、1例行转移性椎管肿瘤清除术。
1.4 组织病理H-E染色、免疫组织化学染色及荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测43例患者术后标本行常规组织病理H-E染色及免疫组织化学染色，其中3例同时行FISH检测。免疫组织化学染色检测指标包括TFE3、碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）、Ki-67、转化相关蛋白53（transformation-related protein 53，P53）、亲和素-生物素-过氧化物酶复合物（avidin-biotin-peroxidase complex，ABC）、CD10、配对盒基因8（paired box gene 8，Pax-8）、α-甲酰基辅酶A消旋酶（α-methylacyl-coenzyme A racemase，P504s）、希佩尔林道蛋白（von Hippel-Lindau，VHL）、CD147、低分子量细胞角蛋白（low-molecular-weight cytokeratin，CAM5.2）、钙黏蛋白6。FISH检测使用TFE3基因断裂重组检测试剂盒（美国Empire Genomics公司）。
1.5 术后随访术后随访截至2020年5月，随访内容包括患者存活情况、肿瘤复发和转移、靶向药物使用情况等。
1.6 统计学处理应用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析。计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例数和百分数表示。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 患者基本情况本组43例患者中男24例、女19例，年龄25~77岁，平均年龄为（47.5±15.2）岁。男性患者平均年龄为（48.0±14.7）岁，女性为（46.9±16.2）岁，两组患者年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。首发症状为肉眼血尿5例，腰腹部不适6例，转移部位症状（骨痛）1例；健康体检时发现、无明显症状者31例。有症状患者平均年龄为（49.9±16.4）岁，无症状患者平均年龄为（46.6±14.9）岁，两组患者年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。术后病理TNM分期：T1N0M0期1例，T2N0M0期22例，T3N0M0期11例，T3N2M0期2例，T4N2M0期1例，T4N0M1期1例，T4N2M1期4例，T4N3M1期1例。
2.2 影像学表现病灶位于右肾28例，其中右肾上极8例、右肾中部5例、右肾下极14例、累及右肾全肾1例；左肾15例，其中左肾上极7例、左肾中部2例、左肾下极6例。病灶最大径1.1~9.5 cm，平均为（5.1±2.7）cm。类圆形29例，不规则形14例。边界清楚、有假包膜37例，边界不清晰6例。密度或信号不均29例，其中出血21例（图 1A）、囊变或坏死24例、钙化11例（图 1B）。CT平扫中，高或稍高密度20例、等密度2例、低密度5例、高低混杂密度13例。MRI平扫中，T1加权像稍高或等高信号7例、等低信号1例、高低混杂信号1例（图 1C）；T2加权像等高信号1例、高低混杂信号5例（图 1D）、稍低信号3例。CT和MRI增强扫描中，明显强化22例、中度强化8例、轻度强化13例；乳头状强化23例（图 1E）、非乳头状强化20例。出现肾周侵犯10例（图 2A、2B）；远处转移8例，包括腹膜后淋巴结转移2例、腹腔转移1例、肺转移2例、肾静脉及下腔静脉转移2例（图 2C、2D）、骨转移1例。影像学报告误诊4例，分别为畸胎瘤1例，嫌色细胞癌1例，乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤1例，骨髓瘤浸润1例。
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图 1 成人Xp11.2/TFE3 RCC患者影像学表现 Fig 1 Image findings of adult Xp11.2/TFE3 RCC patients A: Female, 28 years old, Xp11.2/TFE3 RCC in the left upper kidney pole. Plain CT showed flocculent hemorrhagic foci (arrows). B: Female, 70 years old, Xp11.2/TFE3 RCC in right kidney. Plain CT showed quasi-circular calcification (arrow). C: Female, 57 years old, Xp11.2/TFE3 RCC in the right lower kidney pole. MR T1-weighted imaging showed mixed signal of the tumor (arrow). D: Female, 57 years old, Xp11.2/TFE3 RCC in the right lower kidney pole. MR T2-weighted imaging showed mixed signal of the tumor (arrow). E: Female, 28 years old, Xp11.2/TFE3 RCC in the left upper kidney pole. Enhanced CT showed papillary enhancement nodule of the tumor (arrow). Xp11.2/TFE3 RCC: Renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/transcription factor E3 gene fusion; CT: Computed tomography; MR: Magnetic resonance. |
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图 2 1例成人Xp11.2/TFE3 RCC患者伴随肾外影像学表现 Fig 2 Extrarenal image findings of an adult Xp11.2/TFE3 RCC patient Male, 35 years old, Xp11.2/TFE3 RCC in the right upper kidney pole. A: MR T2-weighted imaging showed inhomogeneous low signal of the tumor with perirenal invasion (arrow); B: MR T1-weighted imaging showed low signal of the tumor with perirenal invasion (arrow); C, D: Cortex medullary junction phase (C) and parenchymal phase (D) enhanced MR T1-weighted imaging showed heterogeneous enhancement of the tumor with tumor thrombus in renal vein and inferior vena cava (arrows). Xp11.2/TFE3 RCC: Renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/transcription factor E3 gene fusion; MR: Magnetic resonance. |
2.3 病理表现 2.3.1 大体标本
大体标本表现为实性或囊实性，切片多呈灰色、淡黄色或暗红色，可伴有囊变、坏死、出血、钙化等。
2.3.2 H-E染色结果切片经H-E染色后，显微镜下观察可见肿瘤组织主要表现为乳头状、巢状或腺泡状结构混合生长。肿瘤细胞呈圆形或椭圆形，细胞核大、深染、异型明显，胞质透亮，部分嗜酸性染色丰富（图 3A），部分病例可伴灶状出血、坏死。
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图 3 1例成人Xp11.2/TFE3 RCC患者肿瘤组织H-E染色和免疫组织化学染色结果 Fig 3 H-E and immunohistochemistry staining results of the tumor tissues of an adult Xp11.2/TFE3 RCC patient Female, 60 years old. A: H-E staining showed the tumor tissues were arranged in irregular glandular and lenticular structures. The tumor cells were round and oval, with large nuclei, visible nucleoli and red cytoplasm. B: Immunohistochemistry staining showed strongly positive result of TFE3. Xp11.2/TFE3 RCC: Renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/transcription factor E3 gene fusion; H-E: Hematoxylin-eosin. |
2.3.3 免疫组织化学染色及FISH检测结果
免疫组织化学染色检测中TFE3表达阳性是诊断Xp11.2/TFE3 RCC的重要基础，本组43例患者TFE3免疫组织化学染色均为阳性表达（图 3B）。其他免疫组织化学染色标志物阳性表达情况分别为：CAⅨ（74.4%，32/43）、P53（7.0%，3/43）、ABC（93.0%，40/43）、CD10（93.0%，40/43）、Pax-8（11.6%，5/43）、P504s（9.3%，4/43）、VHL（72.1%，31/43）、CD147（41.9%，18/43）、CAM5.2（83.7%，36/43）、钙黏蛋白6（41.9%，18/43）。Ki-67阳性率为1%~60%，平均为9.7%。3例患者进行TFE3基因断裂重组FISH检测，均为阳性（图 4），发生细胞分离比例分别为63.0%（63/100）、17.0%（17/100）、15.0%（15/100）。
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图 4 1例成人Xp11.2/TFE3 RCC患者FISH检测结果（1 000×） Fig 4 FISH result of an adult Xp11.2/TFE3 RCC patient (1 000×) Male, 41 years old, FISH result showed 63 cells isolated out of 100 cells indicating a positive result of the detection for TFE3 gene disruption and recombination. Xp11.2/TFE3 RCC: Renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/transcription factor E3 gene fusion; FISH: Fluorescence in situ hybridization. |
2.4 术后随访
术后对患者存活情况、肿瘤复发和转移、靶向药物使用情况进行随访。除6例失访外，其余37例患者随访11~68个月，平均（47.4±17.5）个月。1例患者术后出现肿瘤复发，5例患者术后发生全身多发转移。5例术后全身多发转移患者中，3例患者于术后23、31、54个月死亡；另2例患者使用靶向药物治疗，分别随访50个月和57个月，病情无明显进展，患者仍存活。
3 讨论Xp11.2/TFE3 RCC是一种特殊病理学分类的肾细胞癌独立亚型，该类型肾癌的发病率、疾病进展和预后在儿童和成人中均相差很大[5]。目前普遍认为Xp11.2/TFE3 RCC好发于儿童及青少年，在成人中发病率整体较低，女性发病率高于男性[3-4, 6-7]。但不同文献报道的发病率差异较大，可能与诊断策略及病例选择有关。亦有学者认为成人Xp11.2/TFE3 RCC发病率被严重低估[8]。本研究回顾分析了43例成人Xp11.2/TFE3 RCC患者资料，男性患者多于女性（24例vs 19例），与既往研究[6]不同。但成人不同性别发病率的差异需要大样本研究才能准确判定。
Xp11.2/TFE3 RCC病因仍不明确，部分儿童及青少年患者有化疗史，因此化疗可能是其危险因素[9]。成人Xp11.2/TFE3 RCC患者在幼年时可能已发生基因突变，直到成年后因疾病进展出现相关症状才被发现[10]。总体上，Xp11.2/TFE3 RCC与常见肾癌相比预后差。但在儿童及青少年患者中Xp11.2/TFE3 RCC大多表现为惰性，进展较为缓慢，经治疗后预后较好[11]。在成人患者中，其常表现为侵袭性强、疾病进展快、预后差的特点[12]。
Xp11.2/TFE3 RCC临床表现与其他类型肾癌相比无明显特异性，但较少出现典型的“血尿、腰痛、腹部肿块”肾癌三联征，有较大比例患者发现时无明显症状，同时也存在患者因出现转移部位症状就诊[13]。本组43例患者中，11例主要临床表现为单独发生的肉眼血尿或腰腹部不适，1例出现转移部位症状（骨痛），31例患者在健康体检时发现、无明显临床症状。无症状患者平均年龄略低于有症状患者，但差异无统计学意义（P＞0.05）。
通过影像学检查发现，本组患者中病灶累及右肾多于左肾（28:15），右肾尤以右肾下极为著。病灶多表现为类圆形或不规则形，大多肿瘤边界清楚、有假包膜（86.0%，37/43）。CT或MRI影像上，病变多出现密度或信号不均质改变，可表现为出血（48.8%，21/43）、囊变或坏死（55.8%，24/43）、钙化（25.6%，11/43）。在增强扫描中，本组所有病例均出现强化，强化程度不尽相同，有23例出现乳头状强化。以上影像学表现和既往研究[14]较为一致。常规CT或MRI检查缺乏特异性征象，对鉴别诊断价值有限。如临床常见的肾透明细胞癌，其CT表现亦可出现低密度或混杂密度，同时可伴有囊变、坏死，但其钙化少见，增强扫描可表现为“快进快出”特点。但是不能否认影像学技术在术前评估及肿瘤分期中的重要价值。通过回顾分析我们还发现，本组43例Xp11.2 RCC影像学报告出现4例误诊情况，分别误诊为畸胎瘤1例，嫌色细胞癌1例，乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤1例，骨髓瘤浸润1例。有学者认为，平均CT值增强量对比及功能MRI可能对判断肾癌的病理亚型有一定帮助[15]。
Xp11.2 RCC在H-E染色中无特异性表现，确诊较为困难。TFE3免疫组织化学染色阳性是诊断Xp11.2 RCC的重要依据，具有较高的灵敏度和特异度，但仍存在一定的假阳性和假阴性。FISH可在基因水平检测到TFE3易位，是确诊Xp11.2 RCC的金标准[16]。但受限于技术难度大、费用昂贵等，该方法难以广泛开展。故目前免疫组织化学染色仍然是诊断Xp11.2/TFE3 RCC的重要方法。免疫组织化学染色除检测标志性TFE3蛋白外，还可检测其他标志物（如CAⅨ、ABC、CD10、VHL、CD147、CAM5.2、钙黏蛋白6等）协助诊断。本组病例中，43例患者全部完成免疫组织化学染色检测，其中3例同时完成FISH检测，TFE3结果均为阳性，免疫组织化学染色检测中CAⅨ（74.4%，32/43）、ABC（93.0%，40/43）、CD10（93.0%，40/43）、VHL（72.1%，31/43）、CAM5.2（83.7%，36/43）阳性表达率较高。
Xp11.2/TFE3 RCC对免疫治疗、放疗、化疗等均不敏感，手术治疗是Xp11.2/TFE3 RCC首选方法。成人患者根据肿瘤大小、部位及肿瘤分期等，可采用保留肾单位手术或根治性肾切除术。本组43例患者中除2例未行肾脏手术（1例行肾穿刺活检术，1例行转移性椎管肿瘤清除术）外，20例患者接受根治性肾切除术，21例患者接受肾部分切除术，其中2例患者因出现肾静脉、下腔静脉癌栓同时行静脉癌栓取出术。本研究大部分患者预后情况良好，少数患者术后出现肿瘤复发及全身转移。近年研究发现，对于失去手术机会的Xp11.2/TFE3 RCC患者，使用索拉非尼、舒尼替尼等靶向药物有望延长其无疾病进展生存期[17-18]。本研究中2例患者因术后转移使用靶向药物治疗，经随访，病情无明显进展，患者仍存活。
虽然成人Xp11.2/TFE3 RCC发病率并不高，但其起病隐匿，多数人发病时无明显症状，且进展迅速，需引起临床、影像和病理医师的重视。目前对该类肿瘤的发病机制、临床特点、生物学特性等方面的认识仍不全面，且临床中还存在一定误诊率，需要进一步研究以加深对该疾病的认识，提高诊治水平。
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