2020, Vol. 41
2002年12月，我国广东暴发了一种由高致病性冠状病毒严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）引起的严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）；2012年6月，沙特阿拉伯王国暴发了中东呼吸综合征，病原体为中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）；2014年10月在我国广东清远，一种猪急性腹泻综合征冠状病毒（swine acute diarrhea syndrome coronavirus，SADS-CoV）通过引起猪的致命性疾病严重破坏家畜生产。当前，由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情仍在持续蔓延，确诊病例与死亡病例不断攀升，给社会公共安全和经济发展带来了沉重负担与影响。而引人注意的是，大量证据表明这4次疫情的暴发均可能由起源于蝙蝠的冠状病毒引起[1-4]。因此，研究蝙蝠与冠状病毒及病毒暴发的机制对于人类冠状病毒的防控与治疗尤为紧迫。本文对蝙蝠相关的冠状病毒种类、全球地理分布及引起严重疫情的上述4种蝙蝠相关冠状病毒作一综述，以进一步了解蝙蝠相关的冠状病毒。
1 冠状病毒概述冠状病毒（coronavirus，CoV）是一类有包膜的单股正链RNA病毒，属于套式病毒目（Nidovirales）冠状病毒科（Coronaviridae），分为4个属（α、β、γ和δ），其中α和β属冠状病毒主要感染人和哺乳动物，而γ和δ属冠状病毒主要感染鸟类[1]。β属冠状病毒可进一步分为亚系A、B、C、D；2018年，这4个谱系被重新归类为冠状病毒的亚属，并被重命名为Embecovirus（A）、Sarbecovirus（B）、Merbecovirus（C）和Nobecovirus（D），冠状病毒还包括第5个亚属Hibecovirus[5]。基因测序技术的发展与应用促进了研究人员对冠状病毒新种的鉴定，冠状病毒种类不断增多。但是，目前仍有多种冠状病毒未分类，其数量在未来可能会持续增加[6]。冠状病毒基因组全长27~32 kb，约三分之二的基因组RNA编码2个多蛋白开放阅读框（open reading frame，ORF）1a和ORF1b，随后被加工成RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）及其他参与RNA合成或调节宿主反应的非结构蛋白；另外约三分之一的基因组RNA编码4种结构蛋白[刺突蛋白（spike protein，S蛋白）、包膜蛋白（envelope protein，E蛋白）、膜蛋白（membrane protein，M蛋白）和核衣壳蛋白（nucleocapsid protein，N蛋白）]及其他辅助蛋白。由于病毒复制的独特机制，基因重组、互换、插入或缺失引起的基因组序列变化在冠状病毒中非常常见[5, 7]。高频率的突变与重组对冠状病毒迅速适应新的宿主和生存环境十分有利。
冠状病毒在自然界中广泛存在，可感染各种家畜、鸟类、野生动物及人类，可以引起呼吸道、胃肠道、肝脏、泌尿生殖道、神经系统等的疾病[8]。自2002年以来，3种高致病性的β属冠状病毒SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2在人类中暴发。SARS-CoV在2002~2003年流行期间感染了8 000多人，总死亡率为10%[9]。MERS-CoV自2012年暴发以来共导致2 249人感染，平均死亡率高达35.5%[10]。截至2020年4月14日16时，SARS-CoV-2已传播至全球200多个国家，确诊感染181万多人，造成12万多人死亡[11]。除这3种病毒外，α属冠状病毒人冠状病毒（human coronavirus，HCoV）-229E和HCoV-NL63及β属冠状病毒HCoV-OC43和HCoV-HKU1也可引起人类呼吸道疾病[12]。同时，冠状病毒会引起家畜和野生动物的流行性疾病。截至2017年10月，SADS-CoV的流行造成我国2万多头仔猪死亡[4]。猪流行性腹泻病毒（porcine epidemic diarrhea virus，PEDV；α属冠状病毒）与传染性肠胃炎病毒（transmissible gastroenteritis virus，TGEV；α属冠状病毒）对猪养殖业构成重大经济威胁；禽传染性支气管炎病毒（infectious bronchitis virus，IBV；γ属冠状病毒）影响全球禽类生产；水貂卡他性肠胃炎病毒（coronavirus associated with catarrhal gastroenteritis in mink，MCoV；α属冠状病毒）和白鲸冠状病毒SW1（beluga whale coronavirus SW1，BWCoV-SW1；γ属冠状病毒）均为冠状病毒[1]。冠状病毒的流行多次引发严重的突发公共卫生事件，深入了解冠状病毒的来源，对于预防与控制新兴冠状病毒的流行尤为重要。冠状病毒动物宿主广泛，包括蝙蝠、鸟类、家禽、家畜等，其中蝙蝠是最重要的自然宿主。
2 蝙蝠与冠状病毒蝙蝠是第二大哺乳动物，迁徙能力强，全球分布广泛，属于翼手目，包含2个亚目：大蝙蝠亚目和小蝙蝠亚目。大蝙蝠亚目包含1个科：狐蝠科，主要分布于东半球热带和亚热带地区；小蝙蝠亚目包含17个科，分布于除南极洲和一些海洋岛屿之外的所有大陆地区。蝙蝠特殊的生物学特性使其可感染多种病毒，并且向其他动物传播。蝙蝠身上可能寄生1 000多种病毒，是狂犬病毒、尼帕病毒、汉坦病毒等众多病毒的重要宿主。目前认为，蝙蝠能够储存并传播病毒的主要原因为：（1）群体密度高，栖息地与人类活动密切相关，可能频繁地接触人类或家畜；（2）飞行能力强，可长距离迁徙；（3）食性广泛，可感染多种病毒，若被食用则造成病毒传播；（4）部分蝙蝠具有冬眠习性，有利于病毒持续存在；（5）起源早，进化特殊，具有独特的结构与功能特征；（6）体内可同时感染多种病毒，利于病毒重组变异；（7）可携带多种病毒，但自身却不发病[13-14]。研究发现，在蝙蝠中，STING-IFN（stimulator of interferon genes-interferon）信号通路处于抑制状态，使蝙蝠对病毒既有足够的抵抗力，又不会引发过度的免疫反应[13]。
蝙蝠被认为是冠状病毒的重要宿主。完整的基因组测序研究表明，蝙蝠体内有至少30种冠状病毒，而未经测序的蝙蝠中可能携带的冠状病毒种类更多[5]。近日，多个研究团队联合攻关，利用全基因组CRISPR敲除技术及RNA干扰技术对蝙蝠细胞20 000多个基因分别进行了流感病毒与腮腺炎病毒感染的关键基因筛选，确定了数十个病毒复制所依赖的关键蝙蝠基因[15]。这些基因在蝙蝠和人类中高度保守，但是其表达水平的物种差异可能决定了病毒感染的不同结果，这也可能是蝙蝠作为冠状病毒自然宿主的重要原因[15]。目前在蝙蝠体内仅发现了α属冠状病毒和β属冠状病毒。α属冠状病毒较β属冠状病毒传播更广泛，并且检出率更高。对于β属冠状病毒，仅在蝙蝠中检测到了来自Sarbecovirus、Merbecovirus、Nobecovirus和Hibecovirus亚属的病毒[5]。最值得注意的是，中华菊头蝠是SARS-CoV的自然宿主，而Merbecovirus属的几种β属冠状病毒与MERS-CoV密切相关[5]。目前，SARS-CoV-2的来源尚不明确，相关研究表明其自然宿主可能是中华菊头蝠[3]。因此，蝙蝠相关冠状病毒研究对于防控新型冠状病毒传染有十分重要的意义。
3 蝙蝠相关冠状病毒的全球地理分布由于蝙蝠对冠状病毒传播的重要性，研究人员对蝙蝠相关的α属冠状病毒和β属冠状病毒的全球流行与分布进行了研究与总结，旨在通过特定蝙蝠物种在地理上的分布预测冠状病毒的暴发。研究发现，在亚洲、欧洲、非洲、北美洲、南美洲及大洋洲的蝙蝠中均检测到α属冠状病毒与β属冠状病毒。根据蝙蝠物种多样性及冠状病毒流行病学的研究发现[5]：（1）SARS相关冠状病毒（SARS-related coronavirus，SARSr-CoV）和SADS相关冠状病毒（SADS-related coronavirus，SADSr-CoV）在东洋界（东南亚的动物地理分区，包括印度、马来西亚、秦岭以南的亚洲、印度尼西亚西部、新几内亚附近岛屿）及古生物地理区域（如斯洛文尼亚、卢森堡等其他欧洲国家）均有分布，与多种马蹄蝠的分布区域重合，马蹄蝠可能是冠状病毒区域间传播的桥梁。（2）在亚洲南部的果蝠中发现了来自Nobecovirus亚属的2种冠状病毒（Ro-BatCoV HKU9和Ro-BatCoV GCCDC1），同时在其他果蝠中也发现了Ro-BatCoV HKU9和Ro-BatCoV GCCDC1。大多数果蝠分布在东洋界，该区域可能成为Nobecovirus亚属发生种间重组的热点地区。（3）Merbecovirus亚属的多样性与蝙蝠科蝙蝠的多样性呈正相关；同时，Merbecovirus亚属的冠状病毒可感染不同栖息地中大型蝙蝠科的不同蝙蝠属，为Merbecovirus亚属较Sarbecovirus亚属和Nobecovirus亚属在地理上分布更广泛提供了线索。我国存在多种蝙蝠种类及蝙蝠α属冠状病毒、β属冠状病毒种类，且分布广泛，我国华南地区食品市场与中药市场中蝙蝠和蝙蝠产品的不断增多为蝙蝠携带的冠状病毒实现跨物种传播给人类提供了充分条件。
4 在人或哺乳动物中暴发的蝙蝠相关冠状病毒 4.1 SARS-CoVSARS又称传染性非典型肺炎，是由SARS-CoV引起的急性呼吸系统传染病。SARS主要通过短距离飞沫、接触患者呼吸道分泌物及密切接触传播，具有传染性强、人群普遍易感、起病急、病情进展快的特点。临床上主要表现为发热、头痛、肌肉酸痛、干咳少痰、乏力、腹泻，严重者会出现气促或呼吸窘迫，或累及多个脏器和系统。SARS于2002年12月首先在我国广东省出现，2002年11月至2003年6月SARS迅速扩散到我国的24个省、市、自治区，并且波及全球32个国家和地区。
2005年，有研究团队报道了与人类SARS-CoV密切相关的第1个蝙蝠SARSr-CoV，提示蝙蝠可能是SARS-CoV的自然宿主[16-17]。此后，研究人员在中国鉴定出更多的蝙蝠SARSr-CoV分离株[1]。这些蝙蝠SARSr-CoV病毒株的基因组与人类SARS-CoV基因组序列一致性高达92%，但其不能利用SARS-CoV的人类受体血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）进入人体[18]。2013年，可利用受体ACE2进入人类细胞的蝙蝠SARSr-CoV病毒株成功分离，为SARS-CoV起源于蝙蝠提供了强有力的证据[19]。此外，从我国云南省一个有多种马蹄蝠栖息的山洞中发现的11株SARSr-CoV中鉴别出SARS-CoV的组成部分[20]。果子狸最初被认为是SARS-CoV的自然宿主，以上研究结果表明蝙蝠是SARS-CoV的储存宿主，故果子狸可能是其中间宿主。
4.2 MERS-CoVMERS-CoV可引起人类急性呼吸系统综合征。患者主要表现为高热、以低氧血症为主的急性呼吸功能障碍及合并机体其他脏器功能不全，病程进展迅速，短时间内即可出现急性呼吸窘迫综合征，进而进入休克、多脏器功能衰竭阶段。2012年6月，MERS-CoV首次发现于沙特阿拉伯王国的1名患者体内，2013年春季大规模暴发，传播至全球27个国家[21]。目前仍缺乏有效的MERS-CoV治疗药物和疫苗[22]。
MERS-CoV与SARS-CoV同属于β属冠状病毒，但是两者的基因组差别很大。中东单峰骆驼被认为是MERS-CoV的主要动物传染源，但更多证据表明MERS-CoV来源于蝙蝠中的MERS-cluster-CoV。与蝙蝠SARSr-CoV不同，在MERS暴发前，蝙蝠中即发现了MERS-cluster-CoV。2006年我国研究人员首次将2种蝙蝠冠状病毒HKU4和HKU5鉴定为2c组冠状病毒，它们的基因组序列与MERS-CoV高度相似[1, 22]。2种长舌蝠冠状病毒NeoCoV和PREDICT/PDF-2180的发现与鉴定进一步支持了MERS-CoV起源于非洲蝙蝠的观点[2]。根据最新的冠状病毒分类，蝙蝠MERS相关冠状病毒（MERS-related coronavirus，MERSr-CoV）与MERS-CoV的亲缘关系最近，其次是HKU4-CoV和HKU5-CoV。利用假病毒研究表明MERSr-CoV（HKU25和422CoV）的S蛋白可以利用MERS-CoV的受体二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP4）进入表达人DPP4的细胞[23-24]，为MERS-CoV来源于蝙蝠提供了新证据。
4.3 SADS-CoVSADS-CoV是新型的HKU2相关冠状病毒（HKU2-related coronavirus，HKU2r-CoV），于2014在我国广东暴发，引起了一系列致命性猪病疫情。病猪表现为严重的急性腹泻、急性呕吐，导致新生仔猪体质量迅速降低，受感染的仔猪在发病后2~6 d死亡；出生5 d或更小仔猪的死亡率高达90%，出生8 d以上的仔猪死亡率则降至5%，受感染的母猪只有轻微腹泻且大多数可在2 d内恢复[4]。
研究发现，SADS-CoV基因组序列与2007年报道的蝙蝠HKU2-CoV序列高度相似，一致性达95%，但S蛋白序列的一致性只有86%，虽然HKU2-CoV不是SADS-CoV的祖先，但提示SADS-CoV可能来源于蝙蝠[4]。随后研究人员在发生疫情的猪场附近洞穴内的蝙蝠体内发现了与SADS-CoV基因组序列一致性高达98.48%的HKU2r-CoV，并且S蛋白序列一致性达98%以上，进一步表明SADS-CoV来源于蝙蝠HKU2r-CoV的跨种传播[4]。在SADS暴发前，我国的多个省份已报道过马蹄蝠HKU2r-CoV[25-26]。马蹄蝠同时带有SARSr-CoV，分布广泛、与家畜和人类接触频繁，并且HKU2r-CoV与SARSr-CoV具有遗传多样性，增加了未来HKU2r-CoV跨物种传播的可能性[27]。有关蝙蝠HKU2r-CoV跨种传播能力及其发病机制的研究迫在眉睫。
4.4 SARS-CoV-22019年12月COVID-19疫情暴发，随后疫情迅速扩散。COVID-19临床症状主要表现为呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等；在较严重病例中，可导致肺炎、SARS、肾脏衰竭，甚至死亡[28-29]。研究人员将COVID-19的病原体确定为一种新型冠状病毒，国际病毒分类委员会将该病毒命名为SARS-CoV-2。因为疫情严重，WHO宣布将此次COVID-19疫情列为国际关注的公共卫生突发事件。
SARS-CoV-2传染源最初被怀疑为市场贩卖的竹鼠、獾、果子狸、蛇等野生动物[30]。2020年1月21日，中国科学院上海巴斯德研究所等研究机构通过对SARS-CoV-2序列与冠状病毒序列的遗传进化分析发现，SARS-CoV-2为β属冠状病毒，并且通过SARS-CoV-2进化邻居和外类群都在各类蝙蝠中有发现，推测SARS-CoV-2的自然宿主可能是蝙蝠[31]。2020年1月23日，中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队[3]报道了SARS-CoV-2与SARS-CoV的序列一致性为79.5%，而与一种中华菊头蝠来源的蝙蝠冠状病毒RaTG13基因组序列一致性高达96%。通过对其保守的7个非结构蛋白进行对比，发现SARS-CoV-2属于SARSr-CoV，另外，SARS-CoV-2进入细胞的受体与SARS-CoV一样，均为ACE2。以上研究结果提示，SARS-CoV-2可能来源于中华菊头蝠。针对SARS-CoV-2来源，多个研究团队正在进行溯源研究。有关早期流行的SARS-CoV-2基因组学研究发现，SARS-CoV-2与蝙蝠冠状病毒在系统进化树上的相对距离较远[3]，SARS-CoV-2是否来源于蝙蝠还有待确定。研究人员提出，蝙蝠取样的地理偏向性可能导致未检测到SARS-CoV-2的祖先病毒[32]。另有病毒学家根据SARS-CoV-2的基因组特性，提出该病毒有以下3种可能来源：（1）病毒在动物宿主中进行自然选择，然后感染人类；（2）病毒由动物感染人后，进行自然选择；（3）病毒传代过程中发生自然选择[33]。作者明确指出，SARS-CoV-2不是实验室构建的病毒[34]。最新研究表明，穿山甲可能是SARS-CoV-2的中间宿主[34]。目前，SARS-CoV-2的自然宿主还不清楚，相信随着研究的深入，对于SARS-CoV-2是否来源于蝙蝠会有最终的结论。
5 小结在过去的17年中，有2种蝙蝠起源的冠状病毒在我国引起了大规模流行，如今COVID-19疫情仍在蔓延，提示蝙蝠相关的冠状病毒引起人类或家畜疫情在我国发生的频率高、风险大。而对SARS-CoV、SADS-CoV的序列分析发现，他们的自然宿主均为马蹄蝠，同样SARS-CoV-2也可能来源于马蹄蝠[3, 18, 22, 24]。本文综述了蝙蝠传播冠状病毒的可能原因、蝙蝠相关冠状病毒的全球地理分布及21世纪以来给人类造成大规模损失的4种新型冠状病毒与蝙蝠相关冠状病毒的关系。由于蝙蝠种类繁多、分布广泛、携带病毒遗传多样性强、与人类活动密切关联，蝙蝠相关冠状病毒在人类或家畜中再次暴发的可能性大、风险高，迫切需要开展蝙蝠相关冠状病毒的针对性检测、蝙蝠相关冠状病毒的相关机制研究。有研究表明，一些特异性减弱的免疫途径及宿主基因的物种差异性表达可能使蝙蝠对病毒具有更高的耐受，要完全理解蝙蝠与冠状病毒之间的关系仍需要大量的探索与努力。
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