在生理状态下脑血管维持脑组织正常代谢。当脑血管周围环境改变时，脑血管结构和功能发生变化，包括内膜增厚、管腔直径改变、血管中层结构重塑等。在病理因素破坏初期，脑血管产生一系列变化以维持血管正常的生理代谢功能，而当异常刺激持续存在或超过脑血管承受范围时，脑血管将形成动脉粥样硬化、颅内动脉瘤及缺血性脑卒中等一系列脑血管疾病，严重威胁人类的健康，为社会带来沉重的经济负担。

发生脑血管疾病时，血管壁常伴随结构破坏和炎症反应，其中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）破坏细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是这一病理生理过程的关键^[1]。近年来越来越多的证据表明，MMP在调节血管内膜和平滑肌细胞功能方面发挥重要作用。本文从MMP的作用机制出发，综述MMP在脑血管粥样硬化、颅内动脉瘤、出血性脑卒中和缺血性脑卒中方面的研究进展，旨在为脑血管疾病的诊治提供新的思路。

MMP是一类钙离子依赖的肽链内切酶，其结构中含有保守的锌离子结合结构域^[2]。正常情况下MMP以失活的状态存在于体内，当受到内外环境刺激时，MMP前肽结构域被切除，半胱氨酸从MMP复合体中解离，MMP被激活。MMP最早由Gross和Lapiere在蝌蚪中鉴定并被命名为MMP-1。在人体，MMP最早是在皮肤组织中被发现。迄今为止，在人体已陆续发现24种MMP，这些MMP被分为6个亚类：胶原酶类（MMP-1、MMP-8、MMP-13）、明胶酶类（MMP-2、MMP-9）、间质溶解素类（MMP-3、MMP-10、MMP-11）、基质溶解素类（MMP-7、MMP-26）、膜型金属蛋白酶类（MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25）及其他类别MMP[³]。

生理状态下，MMP在血管新生、细胞分化迁移、组织重塑等方面发挥重要作用；病理状态下，MMP广泛参与炎症反应、伤口愈合及癌症转移、发展。MMP降解ECM促进炎症细胞的浸润、迁移，然后通过与炎性因子共同作用破坏组织正常结构。MMP的功能受基质金属蛋白酶组织抑制物（tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP）调节。生理状态下，MMP含量很低，TIMP通过与其结合抑制损伤组织的激活，而在病理条件下MMP受体内炎性因子及氧化应激因子刺激而激活，且含量增加，导致MMP与TIMP之间的平衡被打破，从而发挥作用^[4]。此外，MMP在机体内的表达还受炎性因子及炎症信号通路的调控。例如，TNF-α及IL-17可通过上调NF-κB表达刺激MMP-9的转录^[5]，内毒素脂多糖可通过促进激活活性氧类物质的表达上调MMP-9的转录^[6]，MAPK及TNF-α可通过NF-κB信号通路上调MMP-2表达^[5]。

脑血管粥样硬化是机体内血脂代谢紊乱的结果，尤其以低密度脂蛋白代谢障碍为特征，与血管慢性炎症关系密切。血管粥样硬化过程涉及单核细胞、巨噬细胞等多种炎症细胞，血管平滑肌细胞在炎性因子刺激下发生迁移，吞噬脂质形成粥样硬化斑块典型的泡沫细胞。脑血管粥样硬化是缺血性脑血管疾病、脑血管动脉瘤及脑血管冗扩等疾病的病理基础。目前脑血管粥样硬化的成因尚未阐明，研究表明MMP在促进粥样硬化斑块形成、血小板聚集及斑块脱落等方面发挥重要作用^[7]。Kadoglou等^[8]研究发现，MMP-2具有促进动脉粥样硬化斑块破裂的作用。Abdelnaseer等^[9]发现颈动脉内膜增厚部位MMP-9表达增加，局部表达增加的MMP与颈动脉狭窄关系密切，也在疾病进展过程中为缺血性脑卒中创造了条件。也有研究表明，MMP具有促进血管平滑肌细胞增殖和迁移的能力，提示MMP与动脉粥样硬化斑块的生长和稳定性密切相关^[10]。Johnson等^[11]在动物实验中证实，MMP-3、MMP-9具有促进粥样斑块增生及增加斑块稳定性的作用，而MMP-12高表达则会增加斑块的不稳定性。总结以上结果，MMP广泛地参与了脑血管粥样硬化的发生过程，但不同亚类MMP在动脉粥样硬化斑块的形成过程中可能发挥了不同的作用，但具体机制仍需进一步探索。

颅内动脉瘤是脑血管扩张性疾病，其最严重的并发症蛛网膜下腔出血常伴随高致死率和致残率。目前关于颅内动脉瘤的成因尚未明确，环境、遗传和血流动力学因素均是颅内动脉瘤形成的重要危险因素。慢性炎症反应也是造成颅内动脉瘤形成、发展的重要因素，炎症细胞在异常血流动力学冲击下分泌大量细胞因子，后者与炎症细胞呈现级联放大作用，颅内血管壁弹力层断裂，ECM降解，最终共同导致蛛网膜下腔出血等不良事件。在这一过程中MMP发挥了重要作用，也已有越来越多的研究聚焦于MMP参与颅内动脉瘤发生、发展的机制方面^[12]。

Rojas等^[13]发现与正常血管相比，人脑动脉瘤标本中MMP-9表达增加，且其表达水平与颅内动脉瘤的大小有关。Bhatia等^[14]研究发现，颅内未破裂动脉瘤中常存在血管壁钙化现象，动脉瘤壁钙化与动脉瘤不良事件的发生显著相关。MMP与血管壁钙化关系密切，这也是MMP促进颅内动脉瘤发生、发展的方式之一^[15]，其机制可能是通过介导蛋白酶激活受体（protease-activated receptor，PAR）激活阻断平滑肌细胞的钙离子通道^[16]。因此，抑制或阻断MMP的表达可能是颅内动脉瘤无创治疗的理论基础。Nuki等^[17]在小鼠动脉瘤模型证实降低MMP表达能显著抑制颅内动脉瘤进展，并发现MMP-2敲除小鼠颅内动脉瘤发生率降低了60%，MMP-9敲除小鼠颅内动脉瘤发生率降低了40%。Xiong等^[18]在小鼠马凡综合征伴动脉瘤模型中发现，抑制MMP-2、MMP-9表达有效阻断了ECM的降解，并可显著降低动脉瘤的破裂风险。Feng等^[19]比较了颅内未破裂动脉瘤与破裂动脉瘤患者血清中MMP-9的表达差异，认为血清中MMP-9高表达与动脉瘤破裂有关。Aoki等^[20]在血流动力学诱导的大鼠动脉瘤模型中发现，他汀类药物可减小30%~40%颅内动脉瘤的体积，机制可能是抑制MMP表达所致。Yoshimura等^[21]在一项回顾性调查中发现，服用他汀类药物的动脉瘤患者动脉瘤破裂率显著低于未服药组，这进一步证实了MMP在颅内动脉瘤进展方面发挥了重要作用。现阶段，颅内动脉瘤的发生与MMP的关系已得到诸多研究的证实，对两者关系的深入研究将为颅内动脉瘤的治疗带来新的契机。

自发性蛛网膜下腔出血是严重的脑血管事件，约50%的蛛网膜下腔出血患者在发病后1个月内死亡^[22]。脑出血导致的脑水肿和血脑屏障破坏是造成脑组织二次损伤的重要原因。多项研究显示MMP通过介导神经炎症反应、神经细胞损伤、破坏血脑屏障等多种途径在出血性脑卒中中发挥重要作用^[23-24]。Abilleira等^[25]发现与正常人相比，蛛网膜下腔出血患者中MMP-9表达水平显著增高。Wu等^[26]研究发现，在脑出血后5 d内，患者血浆MMP-9保持高水平状态，并且血浆巨噬细胞等增加，表明脑出血与炎症反应存在紧密关系。Alvarez-sabín等^[27]发现脑出血患者中MMP-2、MMP-9、MMP-3及TIMP-1和TIMP-2表达均上调，进一步证实MMP与脑出血的关系。目前使用MMP抑制剂治疗脑出血已在动物实验研究中取得一定的效果^[28]，这也为脑出血的药物治疗提供新的角度。

缺血性脑卒中是脑血管急性栓塞导致的不良事件，在脑卒中疾病中，缺血性脑卒中占80%。研究表明，MMP与缺血性脑卒中关系密切[²⁹]。MMP通过降解ECM破坏血脑屏障参与缺血性卒中的发生。Zhong等^[30]发现急性缺血性脑卒中患者MMP-9表达增加。焦海霞等^[31]发现在脑缺血再灌注大鼠模型，MMP-2和MMP-9降解ECM与术后血管源性脑水肿相关。在缺血性脑卒中急性期后数天血液MMP-2表达水平增加^[32]。除MMP-2、MMP-9外，还有研究在小鼠大脑中动脉栓塞模型发现，组织纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogen activator，t-PA）治疗后出血性事件增加，同时血液MMP-3表达水平增加，并认为这与MMP-3破坏血管内皮屏障有关^[33]。Zhang等^[34]通过meta分析发现，编码MMP-1、MMP-12的基因在缺血性脑卒中患者表达增加。在缺血性脑卒中后期，MMP降解陈旧ECM的同时也为新生血管外基质的产生创造了条件；MMP在消化ECM时也激活了神经生长因子和血管生长因子。总之，MMP通过不同机制在缺血性脑卒中的急性期和恢复期发挥不同作用，而对MMP的进一步研究也为缺血性脑卒中的治疗带来新的方向。

MMP通过不同的机制广泛参与了脑血管粥样硬化、脑动脉瘤、缺血性脑卒中等脑血管疾病的发生、发展。MMP降解ECM、破坏血脑屏障可能是MMP作用的共同病理生理基础，阻断MMP这一作用机制或许是诸多疾病药物治疗的理论基石。与此同时，MMP家族成员众多，不同MMP在不同的脑血管疾病中作用有所不同，进一步研究和明确MMP的功能和作用机制为阐明脑血管疾病的发病机制和提出新的干预措施提供了潜在可能。