第二军医大学学报  2020, Vol. 41 Issue (5): 558-563   PDF    
新型口服抗凝药的药物基因组学研究进展
陈安妮1,2, 范成龙1, 范国荣1, 李琴1     
1. 上海交通大学附属第一人民医院临床药学室, 上海 200080;
2. 海军军医大学(第二军医大学)东方肝胆外科医院药材科, 上海 200438
摘要: 新型口服抗凝药(NOAC)在心脑血管血栓疾病的防治中发挥了重要作用。由于参与NOAC体内过程的转运体和代谢酶的基因多态性,不同个体口服相同剂量的NOAC后,其体内药代动力学参数存在差异。相对于药物转运体,药物代谢酶的基因多态性对NOAC的药代动力学性质影响较大,但目前相关研究较少。本文分析总结了基因多态性对NOAC药代动力学性质的影响。
关键词: 新型口服抗凝药    药物基因组学    转运系统    代谢酶类    药代动力学    基因多态性    
Advances in pharmacogenomics of new oral anticoagulants
CHEN An-ni1,2, FAN Cheng-long1, FAN Guo-rong1, LI Qin1     
1. Department of Clinical Pharmacy, Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080, China;
2. Department of Pharmacy, Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, Naval Medical University(Second Military Medical University), Shanghai 200438, China
Abstract: Novel oral anticoagulants (NOACs) play an important role in the prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular thrombosis. Different individuals have different pharmacokinetic parameters in vivo after taking the same dose of NOACs, which may be related to gene polymorphisms of transporters and metabolic enzymes involved in the in vivo process of NOACs. Compared with drug transporters, gene polymorphisms of drug metabolizing enzymes have a greater impact on the pharmacokinetic properties of NOACs, but there have been few related studies up to now. In this paper we summarized the effects of gene polymorphisms on the pharmacokinetic properties of NOACs.
Key words: new oral anticoagulants    pharmacogenomics    transport system    metabolic enzymes    pharmacokinetics    gene polymorphisms    

目前,国内乃至全世界应用最广泛、最成熟的口服抗凝药物是以华法林为代表的香豆素类抗凝药物,但华法林有许多缺点,如治疗窗窄、出血风险大、需常规监测抗凝指标国际标准化比值(international normalized ratio,INR)调整剂量等,这无形中增加了治疗成本。新型口服抗凝药(new oral anticoagulant,NOAC)包括直接凝血酶(Ⅱ因子)抑制剂和Ⅹa因子抑制剂,前者代表药物为达比加群酯(dabigatran etexilate,DABE),后者代表药物为利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。与华法林相比,这些NOAC用药剂量固定,且无需常规监测凝血指标[1]。研究发现,不同个体在同时服用相同种类和相同剂量的NOAC后,体内药代动力学参数存在差异,这可能和参与NOAC体内过程的转运体和代谢酶的基因多态性有关[2-6]。本文就近年NOAC的药物基因组学研究进展进行综述,为NOAC的药物基因组学研究及临床制定个体化抗凝方案提供参考。

1 NOAC药物基因组学研究的意义

在临床上,不同患者间华法林用量差异很大,这主要归结于每例患者参与华法林代谢的基因型不同[1],NOAC也存在此类问题,这种差异在种族间体现得更为明显。在J-ROCKET AF(Japanese Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Ⅹa Inhibitor Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)研究中发现,服用利伐沙班的日本健康受试者的体内药物暴露量较服用同等剂量利伐沙班的高加索人高20%~40%;而在给予日本受试者利伐沙班15 mg后,利伐沙班的有效性及体内药物暴露量与给予高加索人利伐沙班20 mg的结果相似[7]。因此对于不同种族来源的患者,临床上使用利伐沙班时需要慎重考虑利伐沙班的剂量。

临床研究发现,DABE血浆药物谷浓度升高与出血风险升高有关,其中DABE血浆药物谷浓度与临床结局及血栓性出血事件发生率呈线性关系[2]。RE-LY(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy)研究显示,DABE给药剂量与脑卒中发生风险相关,给予DABE 110 mg患者的重大缺血性脑卒中发生率高于给予150 mg的患者(P=0.005)[8]。个体间基因型的差异可能对NOAC的药代动力学性质产生很大影响,这势必影响NOAC的抗凝作用,从而导致严重的出血或栓塞,对高危患者可能带来致命后果。因此,NOAC药物基因组学研究具有非常重大的意义。

2 NOAC的药代动力学

NOAC的药代动力学性质总体较好[9-12]。在药物吸收方面,DABE的生物利用度较低(约6.5%)[9],其余NOAC的生物利用度均在50%以上[10-12]。在药物体内转运方面,目前研究发现NOAC为P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的底物,其中利伐沙班、阿哌沙班的转运还由乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)介导[13]。在药物代谢方面,DABE为一种前体药物,不经细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)酶代谢,主要经过分布于肠道及肝脏的羧酸酯酶(carboxylesterase,CES)代谢,产生活性代谢形式达比加群[14];利伐沙班主要经CYP450酶代谢,其中主要的代谢酶为CYP3A4、CYP2J2;阿哌沙班主要经CYP3A4/5代谢,少量经CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2J2代谢;依度沙班主要以原型存在于血浆中,部分依度沙班可经CES1水解、CYP3A4代谢[15]。在药物排泄方面,80%的DABE以原型经肾脏排泄,其余经葡萄糖醛酸化形成乙酰葡糖醛酸苷共轭产物,或经胆汁排泄[9];利伐沙班约1/3以原型经肾脏排泄[10];阿哌沙班约25%经肾脏排泄,75%经胆汁排泄[11];依度沙班约50%以原型经肾脏排泄,其余主要经肠道及胆汁排泄[12]。NOAC均部分经肾脏清除,轻度肾功能不全者无需调整剂量,除DABE不受CYP450酶代谢的影响,其他NOAC与CYP450酶强诱导剂和强抑制剂联合使用时应谨慎。

3 药物转运体的基因多态性与NOAC

P-gp与BCRP是参与NOAC转运的主要转运体[13],二者同属药物外排泵,广泛存在于各组织和器官中,起着抑制药物进入组织器官的作用[12]。如果转运蛋白的活性受到抑制,药物排出减少,体内药物的药理活性相对增强,进而导致一系列不良反应。目前,药物基因组学主要研究参与编码P-gp的ATP结合盒B亚家族成员1(ATP-binding cassette subfamily B member 1,ABCB1)基因及参与编码BCRP的ATP结合盒G超家族成员2(ATP-binding cassette superfamily G member 2,ABCG2)基因。ABCB1基因定位于人染色体7q21.1,基因全长超过100 kb,含有29个外显子和28个内含子,mRNA总长4.7 kb;ABCG2基因定位于人染色体4q22,长度约为66 kb,包含16个外显子和15个内含子,由多药抗性蛋白基因和多药抗性相关蛋白基因编码[16]。日本一项探讨阿哌沙班与ABCB1ABCG2CYP3A5基因多态性关系的研究结果显示,ABCG2 421A/A基因型、CYP3A5*3基因型及肾功能是阿哌沙班谷浓度的重要预测因素,为阿哌沙班的剂量调整提供了有用信息[5]。有研究显示P-gp和CYP3A4抑制剂与DABE或利伐沙班联合用药可能会导致药物暴露量增多[2]。因此,可通过检测基因多态性来调整NOAC剂量,进而减少NOAC不良反应的发生。

3.1 P-gp的基因多态性与NOAC

Paré等[2]对来源于RE-LY研究的2 944例受试者全基因相关性分析发现,ABCB1单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP) rs4148738的每个等位基因均与DABE血浆药物峰浓度上升有关,但与临床结局无关。Dimatteo等[4]开展的DABE药物基因组学研究中,对于ABCB1 SNP rs4148738,带有1个或2个突变等位基因A的患者的DABE血浆药物谷浓度较等位基因G纯合子患者仅低5%,且3种基因型表现出的血浆药物峰浓度差异无统计学意义;进一步采用多元线性回归模型分析后,未找到DABE的血浆药物峰浓度与ABCB1 SNP rs4148738的等位基因及基因型分布频率间有重要关联的证据。结果认为ABCB1 SNP rs4148738对DABE的药代动力学性质影响很小或几乎没有影响。

与DABE相同,利伐沙班也是P-gp的底物之一。Gouin-Thibault等[3]研究发现,在相同试验条件下,健康受试者每天服用利伐沙班40 mg表现出的结果与DABE相似,即ABCB1 SNP rs2032582对利伐沙班药代动力学性质的影响没有统计学意义。有趣的是,Ing Lorenzini等[16]报道,1例携带ABCB1 2677G>T、ABCB1 3435C>T变异型纯合子基因型(TT)的老年患者在服用利伐沙班(20 mg,每天1次)3个月后出现了因胃肠道出血导致的严重贫血事件(血红蛋白<70 g/L)。该老年患者患有中度肾功能不全,但鉴于该患者体内利伐沙班清除时间及停药后血药浓度远超过同等利伐沙班剂量下的其他老年患者,因此不能排除变异型ABCB1基因使利伐沙班血药浓度大幅升高的可能性,需进一步研究证实。

Ueshima等[5]在日本人群中开展了一项与阿哌沙班药物基因组学有关的研究,在成年心房颤动患者中,携带ABCB1 2677G/G基因型患者的血浆药物谷浓度与给药剂量的比值(C/D值)仅稍高于携带ABCB1 2677G/T或ABCB1 2677G/A基因型的患者,差异无统计学意义,因此不能认定ABCB1 2677G/T及ABCB1 2677G/A基因型是影响阿哌沙班药代动力学性质的影响因素。

目前尚没有依度沙班基因组学的研究报道,但综合上述的研究结果,我们推测ABCB1 SNP基因型对包括依度沙班在内的NOAC药代动力学及药效学影响很小,但该推测需要更多的临床数据支持。此外,ABCB1基因的其他位点是否对NOAC的药代动力学及药效学有显著影响需要开展更多、更深层次的研究。

3.2 BCRP的基因多态性与NOAC

目前研究发现,由BCRP介导转运的NOAC只有利伐沙班与阿哌沙班[13]。BCRP介导利伐沙班的肾脏排泄,BCRP的活性水平对利伐沙班的体内作用有着重要影响,作为编码BCRP的ABCG2基因越来越受到学者们的重视。有研究发现其变异基因型能够影响其他可作为BCRP底物的药物的转运水平,且Q141K突变体可显著减少ABCG2总蛋白含量、减弱相关转运蛋白活性[17]。Q141K突变导致蛋白质表达和功能的下降似乎部分是由Q141K突变体对蛋白酶体降解的敏感性增强引起的,也有证据表明Q141K突变的ABCG2蛋白中有相当一部分在降解前在核周侵袭体中积累[17]。关于ABCG2的基因多态性对利伐沙班的影响目前研究较少,需进一步临床研究揭示。

Ueshima等[5]研究发现,携带ABCG2 421A/A基因型的患者C/D值较携带ABCG2 421C/C基因型的患者高约1.55倍,认为ABCG2 421A/A基因型可能是增加阿哌沙班血浆药物谷浓度的主要因素。ABCG2 421A/A基因型可显著提高阿哌沙班血浆药物谷浓度,这可能导致阿哌沙班的抗凝效应增强,患者的出血风险增加,故临床上对于携带ABCG2 421A/A基因型的患者应考虑适当减少剂量或换用其他不受此基因型影响的NOAC。

4 药物代谢酶的基因多态性与NOAC

根据NOAC的药代动力学性质可知,DABE及很少一部分依度沙班是经CES代谢,而其余的NOAC主要以原型存在于血浆中或经CYP450酶代谢[14-15]。目前已发现CES至少存在6种同工酶:CES1~CES6,其中CES1是参与DABE生物转化的主要酯酶[18]。DABE是一种前药,DABE在体内转化为有活性的达比加群过程中会产生中间代谢体,即去乙达比加群酯(desethyl dabigatran etexilate,M1)及达比加群乙酯(dabigatran ethyl ester,M2)[14]。CES1主要作用是在肝脏中将M2转化为活性产物达比加群,其还参与部分依度沙班的代谢;CES2在肠道中参与将DABE代谢为M2的过程[14]。CYP450酶是一类参与包括药物在内的众多物质的生物转化酶系,主要存在于肝脏,其活性可被部分具有特殊性质的物质诱导或抑制,参与NOAC代谢的主要CYP450酶有CYP3A4/5、CYP2J2、CYP1A2、CYP2C19等[5]。日本一项关于NOAC基因多态性对心房颤动患者抗凝作用的研究发现,CYP3A5*1/*3和CYP3A5*3/*3基因型患者阿哌沙班的C/D值分别为CYP3A5*1/*1基因型患者的1.67倍和1.60倍,说明CYP3A5基因型可影响阿哌沙班的血浆药物谷浓度,从而影响抗凝效果[5]

4.1 CES的基因多态性与NOAC

Paré等[2]对与DABE有关的CES1 SNP研究发现,CES1 SNP rs8192935与DABE的血浆药物峰浓度下降有关,但对临床结局几乎没有影响;CES SNP与DABE的血浆药物谷浓度下降显著相关,其中CES1 SNP rs2244613对血浆药物谷浓度的影响最大,携带1个突变基因能使血浆药物谷浓度下降15%,而且携带CES1 SNP rs2244613突变基因者出血风险降低,同时大出血风险也有降低趋势。Dimatteo等[4]的研究与Paré等[2]的研究侧重点不同,认为CES1 SNP rs8192935不同基因型对DABE血浆药物谷浓度影响较大。在92例受试者中,携带CES1 SNP rs8192935 CC基因型者血浆药物谷浓度(854 ng/L)高于CES1 SNP rs8192935 CT(620 ng/L)和CES1 SNP rs8192935 TT(535 ng/L)基因型(P=0.055、0.033)。同时,该研究还发现CES1 SNP rs2244613对DABE血浆药物谷浓度的影响差异有统计学意义(P=0.04),与Paré等[2]的研究结果一致。Shi等[6]采用体外培养方法在关于DABE的CES1基因多态性的研究中发现,CES1可以同时代谢M1、M2及DABE,但CES1水解M1的效率远低于水解M2,CES2只水解M1而不水解M2。在全基因组相关性分析中,与DABE暴露量有关的CES1 SNP rs71647871(G143E)、CES1 SNP rs2244613、CES1 SNP rs8192935与CES1在肝脏中的表达均无关;另外,CES1 SNP rs2244613及CES1 SNP rs8192935与DABE、M1、M2在人类肝脏中的代谢无关[6]。研究者发现CES1 SNP rs71647871是一类失去活化DABE、M1、M2能力的变异基因型,携带143G/E杂合子基因型的患者DABE、M1及M2平均活化率与携带143G/G纯合子基因型的患者及未携带143G/E基因型的患者相比,均有不同程度的下降,为活化受损状态,差异有统计学意义(P<0.01)。另外,研究者还发现,女性肝脏CES1蛋白的平均绝对表达水平高于男性,与CES1的表达一致;女性的平均M2水解率高于男性,DABE和M1的活化率也高于男性,但差异无统计学意义(P>0.05),无临床实用价值。

目前,CES的基因多态性对依度沙班的影响尚未见临床试验报道。由于依度沙班的代谢过程有CES参与,部分研究者可能认为CES的基因多态性对依度沙班有着不可忽视的影响,但笔者认为,虽然全基因组相关性分析研究表明CES1的基因多态性会影响血浆中DABE暴露量[3],但该结论并不一定适用于依度沙班;同时,CES1的基因多态性可能与DABE的相关性更大,因为DABE需由CES1介导活化,而依度沙班只有少部分(<4%)会经CES1代谢[15]

综合上述分析,各研究从不同角度探讨了羧酸酯酶(CES1CES2)的基因多态性对DABE药代动力学的影响,但结论各异。目前研究均主要集中于CES1 SNP rs8192935、CES1 SNP rs2244613、CES1 SNP rs71647871,但由于是体外模拟试验,对DABE药代动力学及临床的具体影响尚无明确结论。虽然CES1 rs8192935、CES1 rs2244613对DABE的药代动力学影响结论不一,但总体来看,上述3种基因型在不同研究中表现出的性质均与DABE血浆药物谷浓度下降有关,而血浆药物谷浓度不达标将直接影响DABE的抗凝效果,因此需要进一步开展规模更大、涉及面更广的临床研究来确定这些结论的可靠性。目前,对于携带上述几种变异型CES1基因的患者,临床上应用抗凝药物时应考虑是否有必要加大DABE的剂量或换用其他类型的抗凝药物。

4.2 CYP450酶的基因多态性与NOAC

利伐沙班在体内可通过CYP450酶系统代谢失活,主要代谢酶包括CYP3A4/3A5(18%)和CYP2J2(14%)[19]。迄今为止,被发现的与CYP3A4活性水平有关的CYP3A4变异型基因型有44种[20-21]CYP2J2也有10种变异型基因型被发现[21-23],但涉及CYP3A4CYP2J2的基因多态性对利伐沙班影响的研究较少。

目前,CYP450酶的基因多态性与阿哌沙班的相关性研究少见。Ueshima等[5]的研究显示,在受试的成年心房颤动患者中,携带CYP3A5*1/*3基因型及CYP3A5*3/*3基因型患者的C/D值高于携带CYP3A5*1/*1基因型患者(P<0.05),认为CYP3A5*3基因型可使阿哌沙班血浆药物谷浓度显著升高。因此,临床上应用抗凝药物时应考虑减少阿哌沙班剂量或换用其他类型的抗凝药物。

进入体内的依度沙班只有很少一部分经CYP450酶系统代谢(<4%)[24],而这部分依度沙班的代谢产物中,最主要的是M4,其次为M1,再次为M6[15]。M4和M1是依度沙班经CES1介导的水解代谢产生,M6由依度沙班经CYP3A4/5介导的生物转化产生。由于经过CYP450酶代谢的依度沙班比例极低(<4%)[24],笔者认为CYP450酶的基因多态性对依度沙班的药代动力学或药效学影响很小,临床实用价值低,应将这方面的研究重点放在药物相互作用对依度沙班的药代动力学及药效学的影响上(主要是CYP450酶的诱导或抑制,进而影响依度沙班的体内代谢),经过药物诱导或抑制,CYP450酶的作用可被放大[25]

其余NOAC在CYP450酶系的基因多态性方面的研究较少,相关文献以推测和假说居多,期待更多此方面的研究。

5 小结

虽然多项大型临床试验表明NOAC相对于华法林有着较大的优势,但NOAC在个体间存在着药代动力学及药效学方面的差异。依据目前研究结果,P-gp转运体系中ABCB1的基因多态性对NOAC影响很小,不是导致NOAC产生个体间差异的主要因素;BCRP转运体系中ABCG2的基因多态性可明显影响阿哌沙班的血浆药物谷浓度,在其他NOAC中也存在研究的潜力。药物代谢酶的基因多态性对NOAC的影响比较重要,研究结果显示CES系的基因多态性(主要为CES1 SNP rs8192935、CES1 SNP rs2244613、CES1 SNP rs71647871)可能导致DABE的血浆药物谷浓度下降,甚至可能对常规剂量下的有效性产生影响,而携带CYP3A5*3基因型的患者可使阿哌沙班血浆药物谷浓度升高,可能导致出血事件的发生。利伐沙班与代谢酶基因多态性的关系目前缺乏的临床试验支持,但可以推测CYP450酶系,尤其是CYP3A4的基因多态性可能对利伐沙班的药代动力学或药效学产生较大影响。根据依度沙班的药代动力学性质及其他NOAC的研究结果推测,依度沙班可能是受药物转运体系及药物代谢体系的基因多态性影响最小的药物,药代动力学性质比较稳定。

除上述已经进行临床试验的基因型外,可能还有其他与NOAC体内过程有关的基因型存在,需要广大科研工作者深入探究。

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