1 病例资料

患者女，29岁，因“间断手足抽搐20余年，加重1年”于2019年7月15日入住承德医学院附属医院。患者于20余年前多次因寒冷、情绪激动出现手足抽搐，表现为双侧手指伸直，拇指内收，强直痉挛，踝关节伸直，四肢肌张力增高，无意识丧失、口吐白沫，每次持续约1 h后自行缓解，每年发作10余次。1年前患者上述症状发作较前频繁，每月发作3~4次，每次持续1~2 h后自行缓解，伴头晕、头痛，就诊于承德医学院附属医院神经内科门诊。于2018年4月2日完善头颅MRI检查示脑内多发异常信号，考虑钙化可能（图 1A、1B）；查甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）为367.60 pg/mL（正常参考值为15.00~65.00 pg/mL），血钙1.23 mmol/L（正常参考值为2.11~2.52 mmol/L），血磷2.43 mmol/L（正常参考值为0.85~1.51 mmol/L），给予碳酸钙D3片600 mg每天3次、骨化三醇0.25 μg每天3次口服治疗。患者未规律服药，仍有间断抽搐发作，并出现头晕、耳鸣及视物旋转，遂于2019年7月15日入住承德医学院附属医院内分泌科进一步治疗。

患者既往无头颈部手术史及放射治疗史。家族中无类似病例。体格检查：血压90/60 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），身高162 cm，体质量54 kg，BMI为20.58 kg/m²，心、肺、腹部无异常，面神经叩击征阴性，束臂加压试验可疑阳性。辅助检查：血钙1.56 mmol/L，血磷2.29 mmol/L，血镁及碱性磷酸酶在正常参考值范围内，PTH为378.20 pg/mL，尿钙为2.20 mmol/24 h，尿磷17.7 mmol/24 h。查垂体功能六项未见异常，双能X线吸收法测骨密度结果正常，心电图正常，头颅CT检查示双侧小脑齿状核、双侧基底节区、双侧额叶见对称性高密度钙化影（图 1C），脑血管多普勒超声检查未见异常。诊断为假性甲状旁腺功能减退症（pseudohypoparathyroidism，PHP）。给予骨化三醇0.25 μg每天2次、碳酸钙D3片600 mg每天3次口服治疗。经治疗患者病情好转，未再发作抽搐，血钙逐渐升高，住院期间血钙波动在1.46~1.78 mmol/L，于2019年7月22日出院。

2 讨论

PHP指一组遗传性疾病，其特征为低血钙、高血磷和PTH抵抗。根据外源性给予PTH刺激后尿中cAMP的变化，PHP分为PHP1和PHP2两种类型。与PHP2相比，在给予PTH刺激后PHP1患者尿中cAMP增加不明显，这是由于G蛋白α亚基（G protein subunit α，Gsα）缺陷引起，Gsα在激活腺苷酸中起关键作用。同时cAMP是下游信号转导的第二信使，除了对PTH的反应外，该下游信号转导途径还参与其他多种激素的作用，包括生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）等^[1-2]。

PHP1进一步分为3个亚型，即PHP1A、PHP1B和PHP1C。PHP1A是由母体Gs蛋白α亚基（Gs protein α subunit，GNAS）基因突变导致功能缺陷引起。Gsα在人体参与多种功能，因此PHP1A的特征性表现是对PTH以外的多种激素（包括TSH、GHRH、LH和FSH等）具有抵抗性及造成Albright遗传性骨营养不良（Albright’s hereditary osteodystrophy，AHO）；另外肥胖也被认为是PHP1A/C患者的特征，这可能与静息能量消耗减少和内脏脂肪堆积增加直接相关，其表现包括圆脸、身材矮小、肢体短缩和智力低下。PHP1C是PHP1的特殊亚型，由于所有突变位点都聚集在Gsα的羧基末端区域，从而影响受体激活^[3]。根据家族史，PHP1B在临床上分为散发性和家族性PHP1B。家族性PHP1B为常染色体显性遗传，通常是由突触融合蛋白16（syntaxin 16，STX16）缺失引起，STX16位于GNAS上游220 kb处，是一种远程印记基因位点，可维持差异甲基化区（differentially methylatedregion，DMR）GNAS A/B：转录起始位点（transcriptional start site，TSS）-DMR的甲基化^[4]。散发性PHP1B大多由于DMR甲基化广泛破坏引起，如20q父系单亲二倍体（patUPD20q）可出现广泛的DMR甲基化异常，这种形式的PHP被认为是不可遗传的^[5]。

PHP2患者分子缺陷未知，推测是cAMP下游信号通路发生异常。这类患者可能未表现出典型的AHO特征，但由于维生素D缺乏而有骨骼畸形。目前在这类患者中已经发现了cAMP依赖性蛋白激酶1α型调节亚基蛋白（protein kinase cAMP-dependent regulatory type 1α，PRKAR1α）和磷酸二酯酶4D（phosphodiesterase 4D，PDE4D）突变^[6]。

本例患者幼年起病，多次因寒冷、情绪激动等诱因出现手足抽搐，无身材矮小等AHO表现，生物化学检查表现为血钙明显降低、血磷升高及PTH水平明显升高，头颅CT检查示双侧小脑齿状核、双侧基底节区、双侧额叶见对称性高密度钙化影，故PHP诊断成立。临床上PHP1A和PHP1B最多见，该患者无明显的AHO表现和语言、智力异常，除PTH外无其他激素抵抗表现，无家族史且发病年龄稍晚，考虑散发性PHP1B可能性大，但基于资源和条件有限，未能进行PTH兴奋试验及基因诊断。

2.1 鉴别诊断

在大多数PHP患者中，最重要的临床表现是PTH抵抗引起低钙血症而导致的手足抽搐症状，影像学检查常有颅内多发对称性钙化，伴有骨骼发育异常。现围绕PHP临床表现、实验室检查及影像学特点进行鉴别。（1）原发性甲状旁腺功能减退症^[7]：患者常反复发作手足抽搐，Chvostek征（+）和Trousseau征（+），实验室检查血钙常低于2 mmol/L、血磷常高于2 mmol/L，同时血PTH明显低于正常，外源性给予PTH后尿磷及尿cAMP增加。（2）假假性甲状旁腺功能减退症：主要表现为出生后骨骼发育受限，皮下骨化形成骨瘤和骨斑块等，但血PTH、血钙、血磷正常，无PTH抵抗表现。（3）特发性对称性大脑基底核钙化症（Fahr病）：常由于慢性低钙血症和相关高磷血症导致颅内钙沉积，临床表现为智力发育迟缓、癫痫发作、手足搐搦，头颅CT检查示两侧对称性基底节区异常多发性钙化，但血PTH、血钙、血磷等生物化学指标正常，既无PTH抵抗又无AHO表现。（4）维生素D缺乏性手足抽搐症：此病多见于6个月以内婴儿，以无热性惊厥最常见，发作后神志清醒，无神经系统体征，常有牙齿及骨骼发育不良、O形腿和X形腿等佝偻病表现，血钙明显低于正常，但血PTH正常，无AHO表现。

2.2 治疗 2.2.1 最新治疗理念及理论依据

由于PHP限制了近端肾小管通过1α羟化酶将25-羟维生素D转化成1, 25-二羟维生素D，因此患者通常需要补充骨化三醇^[8]。由于远端肾小管重吸收钙的机制完好，钙和骨化三醇联合治疗通常不会增加尿钙；但血清钙正常后，尿钙排泄可能增加，在这种情况下，将血钙控制在正常范围的低值可以较好地防止高钙尿症的发生。因此每天补充1~2 g钙通常足以将血钙水平提高至正常范围，并能阻止肠道磷酸盐的吸收以避免高磷酸盐血症。同时膳食中应补充钙，以减少肠道磷酸盐的吸收。骨化三醇的半衰期短，为2~3 h，通常以0.25~0.50 μg的起始剂量每天至少2次使用。碳酸钙D2或D3的使用可以参照美国医学研究所2011年制定的标准^[9]，但不应给予太大剂量，因为高剂量可导致血清25-羟维生素D增加，严重时可引起高钙血症和肾功能不全。此外，噻嗪类利尿剂可限制尿中钙的流失，这可能有助于稳定或改善PHP患者的血清钙水平。但长期使用噻嗪类利尿剂易导致尿中钾的流失，因此需要补充钾以预防低钾血症。除此之外，不建议将PTH用于PHP患者，因为血清PTH水平已经处于较高水平，体内PTH抵抗很难使外源性PTH产生有益效果^[10]。

2.2.2 急性低钙血症的处理^[11]

当患者因严重低血钙导致抽搐时，可立即给予10%葡萄糖酸钙10 mL+葡萄糖注射液10 mL缓慢静脉推注，通常症状立即缓解；如果患者反复低钙性抽搐，可给予10%葡萄糖酸钙100 mL+5%葡萄糖液1 000 mL，按50 mL/h静脉滴注；如果病情严重，抽搐仍未缓解，可短期内辅以地西泮或苯妥英钠肌内注射，以迅速控制搐搦与痉挛。

PHP患者通常因突发抽搐而就诊于神经内科或急诊科，容易被误诊为癫痫发作等神经系统疾病。临床工作中如遇到以手足抽搐为主要表现的患者时，应注意完善头颅CT、电解质检查，必要时检测PTH水平，以便早期诊断PHP，降低患者死亡率。