1 病例资料

患者女，49岁，2020年2月10日因发热就诊于我院急诊科。患者最高体温38.4 ℃，无明显腹痛，血常规示白细胞计数5.1×10⁹/L、中性粒细胞比例0.825，甲型及乙型流感病毒检测阴性。肺部CT提示：右肺上叶小结节，炎性可能，随访；急性胰腺炎，结合临床实验室检查；脾稍大。进一步完善上腹部CT提示：胰腺饱满，胰周脂肪间隙模糊，胰管无扩张（图 1），考虑急性胰腺炎。查血淀粉酶242 U/L，随机血糖6.5 mmol/L，尿葡萄糖阴性，诊断为急性胰腺炎，予抗感染、抑酸等治疗。2 d后复查血淀粉酶177 U/L、血糖3.7 mmol/L。5 d后患者出现腹痛、伴恶心呕吐，查随机血糖19.2 mmol/L，血淀粉酶148 U/L，予抗感染、抑酸及生物合成胰岛素注射液（诺和灵R）皮下注射。2020年2月20日复查胰腺CT提示原急性胰腺炎已好转吸收（图 2），随机血糖27.4 mmol/L，动脉血pH 7.177，尿酮体30 mmol/L，诊断为糖尿病酮症酸中毒。予小剂量胰岛素持续皮下注射、补液、纠酸等治疗。复查尿酮体阴性后，遂将胰岛素持续皮下注射调整为餐时-基础胰岛素治疗，即门冬胰岛素注射液联合地特胰岛素注射液强化降糖方案。患者自急诊出院后，监测发现血糖波动大，为进一步诊治于内分泌科门诊就诊。门诊于2020年4月1日收入内分泌科。

患者身高158 cm，体重49 kg，BMI 19.6 kg/m²，自发病以来近50 d体重下降4 kg。入院后查糖化血红蛋白6.4%，糖化白蛋白24%；馒头餐试验空腹、餐后1 h及餐后2 h C肽均＜0.01 μg/L，空腹、餐后1 h及餐后2 h胰岛素水平均＜0.2 mIU/L；抗胰岛素抗体阳性（124.6 IU/mL）、抗谷氨酸脱羧酶抗体（anti-glutamic acid decarboxylase antibody，GADAb）阴性（5.93 IU/mL）；尿酮体阴性、尿葡萄糖60 mmol/L，血淀粉酶100 U/L，血清低密度脂蛋白胆固醇2.48 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇2.08 mmol/L、三酰甘油0.69 mmol/L、总胆固醇4.63 mmol/L，尿微量白蛋白/尿肌酐3 mg/g；肝、肾功能未见异常；颈动脉超声示双侧颈动脉内膜毛糙、内中膜增厚伴右侧斑块形成。诊断为“暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes，FT1D）”，予胰岛素泵治疗，胰岛素用量为0.5 U/（kg • d）。患者血糖稳定后于2020年4月10日出院。出院后予门冬胰岛素注射液（早餐及午餐前各4 U、晚餐前5 U）联合德谷胰岛素（睡前10 U）皮下注射强化降糖治疗。嘱患者密切监测血糖、血尿酮体等，定期复查肝、肾功能及筛查糖尿病并发症。

2 讨论

FT1D是一种因胰岛β细胞破坏导致体内胰岛素绝对缺乏的疾病，患者需长期胰岛素治疗。FT1D的临床特点是高血糖和酮症酸中毒症状发展急骤，糖化血红蛋白水平无明显升高，伴胰岛β细胞衰竭^[1]。在日本，FT1D约占1型糖尿病病例的19.4%^[2]，发病高峰年龄为30~40岁，大多数患者发病年龄≥20岁。国内研究发现，FT1D的发病率在以酮症或糖尿病酮症酸中毒起病的1型糖尿病中约占10.3%^[3]。

2.1 FT1D病因及发病机制

最初在FT1D患者血清中未检测到胰岛相关自身抗体及自身免疫反应特征，因此FT1D被归类于1B型糖尿病^[4]。随着研究进展，有学者发现4.8%的FT1D患者GADAb阳性^[5]，FT1D发生后胰腺组织中大量的T细胞浸润及巨噬细胞释放炎性细胞因子^[6]，提示T细胞介导的免疫应答在FT1D发生中发挥重要作用。也有研究发现人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）-Ⅱ相关基因与FT1D发病相关，日本人中HLA-DR4-DQ4（通常由DRB1*0405-DQB1*0401编码）和DR9-DQ3（由DRB1*0901-DQB1*0303编码）基因型FT1D易感性有关^[7]。全基因组关联研究证实了HLA对多个位点的单核苷酸多态性与FT1D密切相关，并识别了染色体12q13.13上的变异与FT1D易感性有关^[8]。还有研究发现，大多数FT1D患者起病前2周内有过前驱感染病史，因此推测FT1D发生与病毒感染有关^[9-10]。研究者从FT1D患者血清中可检测到柯萨奇病毒、轮状病毒、巨细胞病毒、EB病毒、人类疱疹病毒、腮腺炎病毒、B型流感病毒抗体等病毒感染证据^[9-10]，并从胰腺组织学检测中发现CD3⁺T细胞和CD68⁺巨噬细胞浸润，提示病毒感染的继发反应可能参与FT1D的发病^[11]。近年来，越来越多的证据支持肠病毒与1型糖尿病发病相关，胰岛感染肠病毒后引发β细胞中干扰素γ和CXC趋化因子配体10（CXC chemokine ligand 10，CXCL10）共表达，CXCL10激活后引起自身免疫性T细胞和巨噬细胞到达胰岛，释放包括干扰素γ在内的炎性因子，破坏β细胞并加速残留β细胞中CXCL10的生成，通过一个闭合通路进一步激活细胞介导的自身免疫，直至β细胞完全丧失^[12]。

最初在FT1D患者血清中未检测到胰岛相关自身抗体及自身免疫反应特征，因此FT1D被归类于1B型糖尿病^[4]。随着研究进展，有学者发现4.8%的FT1D患者GADAb阳性^[5]，FT1D发生后胰腺组织中大量的T细胞浸润及巨噬细胞释放炎性细胞因子^[6]，提示T细胞介导的免疫应答在FT1D发生中发挥重要作用。也有研究发现人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）-Ⅱ相关基因与FT1D发病相关，日本人中HLA-DR4-DQ4（通常由DRB1*0405-DQB1*0401编码）和DR9-DQ3（由DRB1*0901-DQB1*0303编码）基因型FT1D易感性有关^[7]。全基因组关联研究证实了HLA对多个位点的单核苷酸多态性与FT1D密切相关，并识别了染色体12q13.13上的变异与FT1D易感性有关^[8]。还有研究发现，大多数FT1D患者起病前2周内有过前驱感染病史，因此推测FT1D发生与病毒感染有关^[9-10]。研究者从FT1D患者血清中可检测到柯萨奇病毒、轮状病毒、巨细胞病毒、EB病毒、人类疱疹病毒、腮腺炎病毒、B型流感病毒抗体等病毒感染证据^[9-10]，并从胰腺组织学检测中发现CD3⁺T细胞和CD68⁺巨噬细胞浸润，提示病毒感染的继发反应可能参与FT1D的发病^[11]。近年来，越来越多的证据支持肠病毒与1型糖尿病发病相关，胰岛感染肠病毒后引发β细胞中干扰素γ和CXC趋化因子配体10（CXC chemokine ligand 10，CXCL10）共表达，CXCL10激活后引起自身免疫性T细胞和巨噬细胞到达胰岛，释放包括干扰素γ在内的炎性因子，破坏β细胞并加速残留β细胞中CXCL10的生成，通过一个闭合通路进一步激活细胞介导的自身免疫，直至β细胞完全丧失^[12]。

目前FT1D病因不明，可能与遗传因素（HLA基因型）、环境因素（病毒感染）和自身免疫等因素相关。本例患者可能是病毒感染首先导致胰腺外分泌功能损伤，胰淀粉酶升高，继而很快胰岛β细胞功能迅速衰竭，出现糖尿病酮症酸中毒。

2.2 FI1D的诊断要点

对于FT1D的诊断标准，日本糖尿病学会认为需同时符合以下3点：（1）高血糖症状出现后迅速（1周内）发生糖尿病酮症或糖尿病酮症酸中毒；（2）首诊时血浆葡萄糖≥16.0 mmol/L，且糖化血红蛋白＜8.5%；（3）尿C肽＜10 μg/d或空腹C肽＜0.1 nmol/L，餐后血清C肽＜0.17 nmol/L^[13]。FT1D的其他特征还包括：（1）胰岛相关自身抗体（GADAb、胰岛相关抗炎抗体和胰岛素抗体）通常为阴性；（2）发病至起始胰岛素治疗常在1周之内，但也有患者在1~2周；（3）98%的患者血清胰酶（包括淀粉酶、脂肪酶、弹性蛋白酶1）升高；（4）70%的患者有发热、上呼吸道感染等流感样症状或上腹部疼痛、恶心呕吐等胃肠道前驱症状^[13]。本例患者在以发热起病至发现血糖升高共5 d，发现血糖升高2 d后随即确诊糖尿病酮症酸中毒，测糖化血红蛋白6.4%，抗胰岛素抗体阳性、GADAb阴性，血清中未检测到C肽及胰岛素，提示胰岛功能衰竭，符合FT1D诊断。

2.3 FT1D的治疗

新发FT1D合并糖尿病酮症酸中毒的患者须小剂量胰岛素持续静脉滴注、补液、纠正酸中毒、改善电解质紊乱，必要时予以抗感染等治疗，治疗原则与1A型糖尿病出现酮症酸中毒相同，并根据血糖情况调整静脉胰岛素用量，同时要严密监测血糖、血尿酮体、肝肾功能、电解质、胰酶等相关指标。酮症酸中毒纠正后，可改用餐时-速效胰岛素联合长效或超长效基础胰岛素强化降糖治疗，胰岛素治疗需终生维持。Sayama等^[14]通过胰腺细胞组织学观察发现，FT1D患者的胰岛β细胞面积是正常对照组的0.4%，同时胰岛α细胞也严重受损，减少到33.1%；且在1~5个月内胰岛β细胞完全丧失。国内方六一等^[15]报道1例FT1D患者，完全丧失的胰岛功能给予足量胰岛素治疗后曾短暂部分恢复，但仅仅维持15 d后再次丧失，提示胰岛β细胞功能迅速衰退总体趋势不可避免。因为FT1D患者胰岛功能衰竭，与1A型糖尿病相比，需要外源性胰岛素的剂量更大且血糖控制难度更大^[5]。