第二军医大学学报  2020, Vol. 41 Issue (1): 49-56   PDF    
引用本文
施嘉, 杜晓刚. 抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎患者的临床特征及预后分析[J]. 第二军医大学学报, 2020, 41(1): 49-56  
SHI Jia, DU Xiao-gang. Clinical characteristics and prognosis of patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis[J]. Academic Journal of Second Military Medical University, 2020, 41(1): 49-56 (in Chinese with English abstract)  
抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎患者的临床特征及预后分析
施嘉, 杜晓刚     
重庆医科大学附属第一医院肾内科, 重庆 400042
收稿日期: 2019-06-06    接受日期: 2019-10-17
作者简介: 施嘉, 硕士, 住院医师.E-mail:shijia94@foxmail.com.
通信作者(Corresponding author): 杜晓刚.Tel:023-89012687, E-mail:dxgcxm@163.com.
摘要: 目的 分析抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）患者的临床特征及预后因素。方法 回顾性分析我院2008年7月至2016年12月初诊的168例AAV患者的一般情况、临床表现及实验室指标，并对所有患者进行随访，中位随访时间为12（1，96）个月，终点事件为死亡。结果 168例患者中，显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）及嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）分别为152、14、2例；MPO-ANCA阳性145例（86.3%），PR3-ANCA阳性20例（11.9%）；49例患者死亡，91例患者存活，28例失访。与GPA患者相比，MPA患者间质性肺病[50.7%（77/152）vs 14.3%（2/14）]及肾脏受累[78.9%（120/152）vs 50.0%（7/14）]常见，估计的肾小球滤过率（eGFR）更低[14.23（7.27，71.49）mL/（min·1.73 m2）vs 104.08（16.61，135.72）mL/（min·1.73 m2）]，差异均有统计学意义（P均 < 0.05）。与PR3-ANCA阳性组相比，MPO-ANCA阳性组患者年龄较大[（64.01±10.62）岁vs（50.50±16.88）岁]，肾脏受累更多见[77.9%（113/145）vs 50.0%（10/20）]，eGFR更低[19.00（9.40，42.85）mL/（min·1.73 m2）vs 149.40（86.75，249.45）mL/（min·1.73 m2）]，差异均有统计学意义（P均 < 0.05）。与非死亡组相比，死亡组AAV患者年龄更大[（67.45±10.61）岁vs（61.98±12.52）岁]，间质性肺病发病率更高[59.2%（29/49）vs 41.8%（38/91）]，伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS）更高[（18.53±8.02）分vs（13.68±5.98）分]，eGFR更低[8.58（5.73，22.07）mL/（min·1.73 m2）vs 45.15（11.54，120.79）mL/（min·1.73 m2）]，血钠浓度[137.00（134.00，140.00）mmol/L vs 139.00（136.00，141.00）mmol/L]及白蛋白水平[（28.41±5.24）g/L vs（31.92±5.91）g/L]更低，血清D-二聚体水平更高[2.84（1.20，6.28）mg/L vs 2.24（0.80，3.69）mg/L]，差异均有统计学意义（P均 < 0.05）。多因素Cox比例风险回归分析显示年龄、eGFR、血清白蛋白水平及BVAS是AAV患者死亡的独立影响因素（HR=1.058、0.987、0.932、1.086，P均 < 0.05）。结论 AAV患者临床表现以肾脏受累和肺受累多见，年龄、eGFR、血清白蛋白水平及BVAS是AAV患者死亡的独立影响因素，间质性肺病、血清D-二聚体水平高、低钠血症也可能与AAV预后有关。
关键词: 抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎    显微镜下多血管炎    肉芽肿性多血管炎    症状和体征    预后    肾小球滤过率    
Clinical characteristics and prognosis of patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis
SHI Jia, DU Xiao-gang     
Department of Nephrology, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400042, China
Abstract: Objective To analyze the clinical characteristics and prognosis of patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) associated vasculitis (AAV). Methods Clinical data (general information, clinical manifestation, and laboratory indexes) of 168 patients newly diagnosed as AAV between Jul. 2008 and Dec. 2016 were retrospectively analyzed. Patients were followed up for a median period of 12 months (range, 1-96 months). End-point event was death. Results There were 152 cases of microscopic polyangiitis (MPA), 14 cases of granulomatous polyangiitis (GPA) and 2 cases of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA). MPO-ANCA was positive in 145 (86.3%) patients and PR3-ANCA was positive in 20 (11.9%) patients. Forty-nine patients died, 91 patients survived, and 28 patients lost their visits. Interstitial lung disease and renal involvement were more common in MPA patients as compared with GPA patients (50.7%[77/152]vs 14.3%[2/14], 78.9%[120/152]vs 50.0%[7/14], all P < 0.05). Estimated glomerular filtration rate (eGFR) in MPA patients was significantly lower than that in GPA patients (14.23[7.27, 71.49]mL/[min·1.73 m2]vs 104.08[16.61, 135.72]mL/[min·1.73 m2], P < 0.05). Compared with PR3-ANCA positive patients, MPO-ANCA positive patients was more elder ([64.01±10.62]years vs[50.50±16.88]years), had more renal involvement (77.9%[113/145]vs 50.0%[10/20]) and lower eGFR (19.00[9.40, 42.85] mL/[min·1.73 m2]vs 149.40[86.75, 249.45] mL/[min·1.73 m2], all P < 0.05). Compared with the survivals, the dead patients were older ([67.45±10.61]years vs[61.98±12.52]years), had higher incidence of interstitial lung disease (59.2%[29/49]vs 41.8%[38/91]), higher Birmingham vasculitis activity score (BVAS) (18.53±8.02 vs 13.68±5.98), lower eGFR (8.58[5.73, 22.07]mL/[min·1.73 m2]vs 45.15[11.54, 120.79]mL/[min· 1.73 m2], lower blood sodium concentration (137.00[134.00, 140.00]mmol/L vs 139.00[136.00, 141.00] mmol/L), lower albumin level ([28.41±5.24] g/L vs[31.92±5.91]g/L), and higher serum D-dimer level (2.84[1.20, 6.28]mg/L vs 2.24[0.80, 3.69]mg/L) (all P < 0.05). Multivariate Cox proportional regression analysis showed that age, eGFR, serum albumin level and BVAS were independent influence factors of death (hazard ratio=1.058, 0.987, 0.932, and 1.086, all P < 0.05). Conclusion The clinical manifestations of AAV are mostly pulmonary and renal involvement. Age, eGFR, serum albumin level and BVAS are independent risk factors of death in AAV patients. Interstitial lung disease, high level of D-dimer and hyponatremia may be associated with prognosis of AAV.
Key words: anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis    microscopic polyangiitis    granulomatous polyangiitis    symptoms and signs    prognosis    glomerular filtration rate    

抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis, AAV）是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎[1]，主要包括肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。在亚洲国家以MPA常见，而在欧洲国家以GPA常见[2-4]。近年来，随着对AAV认识的不断深入，其诊断和治疗水平不断提高，但仍有相当一部分AAV患者病情危重，进展迅速，预后差[3, 5-6]。因此，仍需要开展更多关于AAV临床特点及预后影响因素的研究。本研究回顾性分析了2008年7月至2016年12月于重庆医科大学附属第一医院初诊的AAV患者的一般情况、临床表现及实验室指标，并对其预后、转归进行了随访，以期更深入地了解该病，并为其早期诊断及治疗、改善预后提供参考。

1 资料和方法 1.1 病例资料

回顾性选择2008年7月至2016年12月于重庆医科大学附属第一医院初诊的196例AAV患者，排除合并肿瘤、结核病、乙型肝炎病毒感染及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结缔组织病等继发性血管炎21例，以及资料不齐全的患者7例，最终纳入研究168例。本研究依据2012年美国Chapel Hill会议关于AAV的命名及分类方法[1]进行诊断，并将AAV分为MPA、GPA及EGPA。本研究通过重庆医科大学附属第一医院医学伦理委员会审批。

1.2 研究指标

收集患者的基本资料，临床表现，血红蛋白（正常参考值：成年男性120~160 g/L，成年女性110~150 g/L）、红细胞沉降率（正常参考值：0~20 mm/1 h）、CRP（正常参考值：0~10 g/L）、血肌酐（正常参考值：44~97 μmol/L）、估计的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、尿常规等实验室指标，以及胸部X线片、CT、MRI、PET-CT等影像学资料。eGFR计算方法[7]：eGFR[mL•min-1•（1.73 m2）-1]=175×（血肌酐）-1.234×年龄-0.179×0.79（女性）。利用间接免疫荧光法及免疫印迹法共同检测ANCA[包括核周型ANCA和胞质型ANCA，核周型ANCA的主要靶抗原为髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO），胞质型ANCA的靶抗原主要为蛋白酶3（proteinase 3，PR3）]。采用伯明翰系统性血管炎活动评分（Birmingham vasculitis activity score，BVAS）2003标准[8]评估疾病活动指数。若患者有肾脏、肺或皮肤活组织检查等结果则记录其病理报告结果，并记录所有患者的治疗情况。

1.3 临床结局

随访所有患者的临床转归情况，随访截止时间为2016年12月31日，终点事件为死亡。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料用Kolmogorov-Smirnoff法进行正态性检验，呈正态分布者以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；呈偏态分布者以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用秩和检验。计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用χ2检验。应用Cox风险比例回归模型分析生存时间的影响因素。检验水准（α）为0.05。

2 结果 2.1 MPA与GPA患者的临床特征和实验室指标比较

168例AAV患者中MPA最多见（152例，90.5%），其次为GPA（14例，8.3%），EGPA仅有2例（例数太少未进行统计学分析）；127例（75.6%）患者肾脏受累，105例（62.5%）肺受累。结果如表 1所示，MPA发病以老年患者多见，发病年龄高于GPA患者[（63.8±10.8）岁vs（50.5±16.9）岁]，差异有统计学意义（P < 0.05）；与GPA患者相比，MPA患者间质性肺病[50.7%（77/152）vs 14.3%（2/14）]及肾脏受累[78.9%（120/152）vs 50.0%（7/14）]常见，而耳鼻喉受累较少[2.6%（4/152）vs 42.9%（6/14）]，差异均有统计学意义（P均 < 0.05）；MPA患者以MPO-ANCA阳性为主[92.8%（141/152）]，而GPA患者以PR3-ANCA阳性为主[85.7%（12/14）]，两组间差异有统计学意义（P < 0.01）；在实验室指标方面，与GPA患者相比，MPA患者的血红蛋白水平更低[（88.30±23.03）g/L vs（101.50±22.71）g/L]，eGFR更低[14.23 (7.27，71.49）mL/（min•1.73 m2）vs 104.08 (16.61，135.72）mL/（min•1.73 m2）]，差异均有统计学意义（P均 < 0.05）。

表 1 MPA与GPA患者的临床特征和实验室指标比较 Tab 1 Comparison of baseline characteristics and laboratory indexes between MPA and GPA patients

2.2 MPO-ANCA阳性与PR3-ANCA阳性患者的临床特征和实验室指标比较

168例AAV患者中MPO-ANCA阳性145例（86.3%），PR3-ANCA阳性20例（11.9%）。结果如表 2所示，与PR3-ANCA阳性组相比，MPO-ANCA阳性组女性患者占比更高[57.2%（83/145）vs 30.0%（6/20）]，年龄较大[（64.01±10.62）岁vs（50.50±16.88）岁]，肾脏受累更多见[77.9%（113/145）vs 50.0%（10/20）]，耳鼻喉[3.4%（5/145）vs 25.0%（5/20）]和腹部受累[2.8%（4/145）vs 20.0%（4/20）]均较少，eGFR更低[19.00（9.40，42.85）mL/（min•1.73 m2）vs 149.40（86.75，249.45）mL/（min•1.73 m2）]，差异均有统计学意义（P均 < 0.05）；在其他临床表现及实验室指标方面差异均无统计学意义（P均 > 0.05）。

表 2 MPO-ANCA阳性与PR3-ANCA阳性AAV患者的临床特征比较 Tab 2 Comparison of clinical characteristics between MPO-ANCA positive and PR3-ANCA positive AAV patients

2.3 死亡与非死亡AAV患者的临床特征比较

随访截至2016年12月31日，有49例患者死亡，91例患者存活，28例失访，中位随访时间为12（1~96）个月。结果如表 3所示，与非死亡组相比，死亡组AAV患者年龄更大[（67.45±10.61）岁vs（61.98±12.52）岁]，间质性肺病发病率较高[59.2%（29/49）vs 41.8%（38/91）]，尿隐血和尿蛋白阳性率均更高，初诊时需血液透析患者比例更高，BVAS更高[（18.53±8.02）分vs（13.68±5.98）分]，eGFR更低[8.58（5.73，22.07）mL/（min•1.73 m2）vs 45.15（11.54，120.79）mL/（min•1.73 m2）]，血红蛋白水平更低[（83.96±20.93）g/L vs（97.14±23.24）g/L]，血钠浓度[137.00（134.00，140.00）mmol/L vs 139.00（136.00，141.00）mmol/L]及白蛋白水平[（28.41±5.24）g/L vs（31.92±5.91）g/L]更低，D-二聚体水平更高[2.84（1.20，6.28）mg/L vs 2.24（0.80，3.69）mg/L]，并且接受糖皮质激素联合环磷酰胺治疗的患者比例更高[32.7%（16/49）vs 53.8%（49/91）]，差异均有统计学意义（P均 < 0.05）。多因素Cox比例风险回归分析结果（表 4）显示，年龄、eGFR、血清白蛋白水平及BVAS是AAV患者死亡的独立影响因素（P均 < 0.01）。

表 3 死亡与存活AAV患者的临床特征比较 Tab 3 Comparison of clinical characteristics between dead and alive AAV patients

表 4 AAV患者预后影响因素的多因素Cox比例风险回归分析 Tab 4 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis of influencing factors for prognosis of AAV patients

3 讨论

AAV是一种可造成全身多系统损害的疾病，年发病率为2/100万~12/100万[9]。AAV可发生于各年龄段，以老年多见；在欧洲人群以GPA多见，而在亚洲人群则以MPA为主[2-4, 10]。本研究中MPA占比较高，为90.5%（152/168）。但目前我国尚缺乏针对AAV的大样本流行病学研究，尤其是有关AAV预后不良危险因素的研究。

AAV常累及的器官系统包括皮肤、肾脏、肺、耳鼻喉和神经系统，有学者将其总结为“SKLEN”[11]。本研究中AAV患者肾脏及肺受累的比例分别为75.6%（127/168）及62.5%（105/168）；进一步分析发现，MPA患者的肾脏受累率为78.9%（120/152），高于GPA患者（50.0%，7/14）。这与既往研究发现亚洲GPA患者肾损害的比例远低于欧洲GPA患者的报道[12]一致。在肺受累方面，本研究中虽然MPA与GPA患者的总体肺受累情况差异无统计学意义，但值得一提的是，MPA患者间质性肺病发生率为50.7%（77/152），高于GPA患者（14.3%，2/14）。其原因可能与MPA以MPO-ANCA阳性为主，而MPO-ANCA可刺激活性氧的产生，从而激活肺成纤维细胞的增殖、促进肺纤维化有关[13]。研究表明MPO-ANCA阳性的亚裔MPA患者更易发生间质性肺病[14]。另外，本研究发现AAV死亡组患者间质性肺病的发生率高于非死亡组[59.2%（29/49）vs 41.8%（38/91），P=0.049]，既往也有研究发现初诊时合并间质性肺病的AAV患者的生存率低于无间质性肺病的患者[14-15]，即使在AAV非活动期，间质性肺病仍可进展为肺纤维化进而导致患者死亡率升高[16]。因此，间质性肺病可能是AAV预后不良的重要标志，但由于间质性肺病尚未纳入BVAS的疾病活动度指标，这提示临床应重视对AAV患者间质性肺病的诊断与治疗。

研究表明与传统的GPA-MPA分类相比，PR3-MPO分类能更好地反映AAV的表型范围[17]。流行病学研究显示，在日本80%以上的AAV患者表现为核周型ANCA和（或）MPO-ANCA阳性，而在英国2/3的患者表现为胞质型ANCA和（或）PR3-ANCA阳性，这可能与纬度分布及基因背景有关[12]。陈旻等[3]分析了426例AAV患者的资料，发现354例（83.1%）为核周型ANCA/MPO-ANCA阳性。本研究中MPO-ANCA阳性者占AAV患者的86.3%（145/168），与PR3-ANCA阳性者（20/168）的比值约为7:1，且其平均年龄更大，女性占比更高，肾脏受累比例更高，与既往研究结果[18]一致，但由于本研究数据多来源于肾内科，结果可能存在偏倚。

BVAS是当前用于评估系统性血管炎疾病活动度的重要工具，是判断AAV患者短中期死亡率的重要标志[8, 19]。本研究结果也显示，死亡组BVAS高于非死亡组（P < 0.01），而且BVAS为AAV患者死亡的独立危险因素（P < 0.05）。除此之外，本研究结果还显示年龄、血清白蛋白水平及eGFR也是AAV患者死亡的独立影响因素（P均 < 0.01）。既往已有研究证实年龄为AAV患者死亡的独立危险因素[20-22]；而白蛋白水平低的AAV患者预后更差[23-24]，这可能是因为血清白蛋白水平低不仅与患者的营养状态差有关，还反映了机体抵抗力低及全身炎症反应更严重[25-27]，从而影响AAV患者预后。有研究发现初诊时肾损害的严重程度与AAV患者的死亡率密切相关[28]，肾小球滤过率越低死亡率越高；初诊时已行血液透析的患者生存率更差[18]，这甚至可能是AAV患者死亡的独立危险因素[29]。

CRP、红细胞沉降率可较灵敏地反映各亚型AAV的疾病活动度，且可能与疾病的复发有关[30]。本研究中CRP、红细胞沉降率在不同亚型AAV患者中均升高，但在死亡组与非死亡组之间差异无统计学意义，提示两者虽然可以反映AVV的疾病活动度，但并非AAV预后不良的特异性指标。

已有研究证实血钠浓度降低会增加各种人群包括慢性肾脏病患者的死亡率[31]。本研究首次发现死亡组AAV患者的血钠浓度低于非死亡组（P < 0.05），提示低钠血症的AAV患者预后较差。D-二聚体是一个凝血及纤溶指标，Ma等[32]研究发现D-二聚体 > 0.5 mg/L的患者血肌酐、红细胞沉降率、CRP、BVAS均高于对照组。本研究进一步发现，与非死亡组比较，死亡组AAV患者的D-二聚体水平较高（P < 0.05），提示D-二聚体不仅与AAV疾病活动度有关，而且可能与AVV患者预后不良有一定关系。

AAV的规范治疗对其预后非常重要[20, 33]。2016年欧洲抗风湿病联盟联合欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会共同发布的AAV指南建议，对于有器官损害的AAV患者，建议使用糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗治疗[34]。本研究中死亡组与非死亡组AAV患者接受糖皮质激素治疗的比例差异无统计学意义，但死亡组AAV患者接受糖皮质激素联合环磷酰胺治疗的比例低于非死亡组，表明相比单用糖皮质激素治疗，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗能改善患者的生存率，但仍需长期的随访研究进一步证实。

综上所述，本研究分析了我院确诊的AAV患者3种亚型的临床特征及预后，结果显示AAV患者中以MPA发病率最高，临床表现以肾脏和肺受累最多见。AAV患者初诊时年龄、eGFR、血清白蛋白水平及BVAS是其死亡的独立影响因素，此外合并间质性肺病、D-二聚体水平高、低钠血症也可能与AAV患者的预后有关。但本研究也存在许多不足，如本研究为单中心回顾性研究，样本量不够大，中位随访时间仅为1年，数据多来源于肾内科，且纳入的人群以MPA及MPO阳性患者为主，因此结果可能存在偏倚，今后仍需更大样本量的资料、更长时间的随访以探讨各因素对AAV患者预后的影响。

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