准确评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度对其病情管理和治疗方案选择有重要的指导意义^[1]。肝病理活组织检查是肝纤维化诊断的金标准，然而其为有创性检查，有发生出血、感染等并发症的风险^[2]。通过反复肝活组织检查评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的方式难以被患者接受。因此，超声弹性成像技术及血清学指标等一系列无创评估肝纤维化的方法被提出。超声弹性成像技术具有快速、无创、准确度高等优点，但其价格昂贵，不适用于基层医疗机构及经济落后的地区。血清学指标如天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数（asperate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）及基于4因子的纤维化指数（fibrosis-4 index，FIB-4）对评估慢性乙型肝炎肝纤维化具有一定价值，但效能不高^[3-4]。Lemoine等^[5]提出将γ-谷氨酰转肽酶与血小板比率（γ-glutamyl transpeptidase to platelet ratio，GPR）作为诊断慢性乙型肝炎肝纤维化的指标，对慢性乙型肝炎肝纤维化具有较高的诊断价值且诊断效能较稳定。若该指标同样适用于我国慢性乙型肝炎肝纤维化的无创性评估，无疑有助于减轻我国慢性乙型肝炎人群沉重的经济负担，也方便临床医师快速评估慢性乙型肝炎患者的肝纤维化程度，特别是对基层及经济落后地区意义重大。因此，本研究拟评价GPR对我国慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断效能，并与瞬时弹性成像测量的肝脏硬度测定（liver stiffness measurement，LSM）值、APRI及FIB-4的诊断效能进行比较。

回顾性纳入2015年5月至9月于我院接受手术治疗或肝病理活组织检查的慢性乙型肝炎患者294例。排除标准：（1）合并感染丙型肝炎或丁型肝炎；（2）合并心功能不全；（3）未能成功行瞬时弹性成像检查（LSM成功率≤60%或LSM值四分位数间距百分比≥30%）；（4）术前生物化学指标不全。本研究经海军军医大学（第二军医大学）生物医学研究伦理委员会审批后依照赫尔辛基宣言和中国临床试验研究规范、法规进行。

瞬时弹性成像采用无锡海斯凯尔医学技术有限公司FibroTouch无创肝纤维化诊断仪。根据欧洲肝病学会推荐的方法^[6]对所有患者行肝脏瞬时弹性成像检查，获取患者的LSM值（单位为kPa）及其测量成功率、四分位数间距百分比。肝脏弹性成像检查时嘱被检者平躺于检查床上，双手置于头顶以增宽肋间隙。先行肝脏彩色多普勒超声检查确定最佳测量位点，然后切换至弹性成像模式，将测量探头置于第5~7肋间的测量位点，获取LSM值，连续10次，测量成功率＞60%，LSM值四分位数间距百分比＜30%视为有效检查。

所有患者术前均接受了常规的血清学指标检查，记录其术前血小板计数、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT），计算GPR、APRI及FIB-4，计算公式：GPR＝GGT（U/L）/血小板计数（×10⁹/L）^[5]，APRI＝AST（U/L）/血小板计数（×10⁹/L）^[7]，FIB-4＝[年龄（岁）×AST（U/L）]/[血小板计数^[8]。

所有患者的肝纤维化等级均依据Scheuer标准分为S0期（无肝纤维化）、S1期（汇管区扩大）、S2期（汇管区纤维化累及少量间隔，但结构完整）、S3期（纤维间隔形成伴小叶结构紊乱，但无明显的肝硬化）、S4期（可能或确定肝硬化）^[9]。S≥2期（S2期及以上）表示存在明显的肝纤维化。

使用MedCalc 12.0软件进行统计学分析及绘图。呈正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；呈偏态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用Wilcoxon符号秩检验；计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用χ²检验。GPR、LSM值、APRI及FIB-4与肝纤维化等级的相关性分析采用Spearman相关分析。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价各指标诊断S≥2期或S4期肝纤维化的效能。ROC曲线下面积的比较采用DeLong等^[10]提出的方法。检验水准（α）为0.05。

294例患中，25例患者未能成功行瞬时弹性成像检查，6例患者的术前生物化学指标不全，2例患者合并丙型肝炎，1例患者合并慢性心功能不全，本研究最终纳入260例慢性乙型肝炎患者，其中肝纤维化S4期77例、S3期35例、S2期74例、S1期39例、S0期35例，男213例、女47例，年龄为（53.49±9.78）岁，体质量指数（body mass index，BMI）为（23.36±3.06）kg/m²。S≥2期肝纤维化患者186例，男159例、女27例，年龄为（53.39±10.12）岁，BMI为（23.37±3.14）kg/m²；77例S4期肝纤维化患者中，男69例、女8例，年龄为（53.74±8.94）岁，BMI为（23.34±2.86）kg/m²。S≥2期肝纤维化患者与S4期肝纤维化患者的性别、年龄及BMI差异均无统计学意义（P均＞0.05）；但两组间GPR、LSM值、APRI及FIB-4差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表 1。

表 1 (Tab 1)

表 1 慢性乙型肝炎S≥2期和S4期肝纤维化患者临床基线资料的比较 Tab 1 Comparison of baseline data of chronic hepatitis B patients with S≥2 and S4 liver fibrosis Index S≥2 liver fibrosis N=186 S4 liver fibrosis N=77 Statistic P value Male n 159 69/ χ2=0.80 0.37 Age (year), x±s 53.39±10.12 53.74±8.94 t=-0.28 0.78 BMI (kg • m-2), x±s 23.37±3.14 23.34±2.86 t=0.06 0.95 GPR M (QL, Qu) 0.51 (0.34, 0.84) 0.71 (0.50, 1.24) U=7 017.50 0.04 APRI M(QL, Qu) 0.23 (0.15, 0.38) 0.33 (0.23, 0.65) U=6 404.00 0.03 FIB-4 M(QL, Qu) 2.17 (1.44, 3.82) 2.97 (1.98, 5.70) U=6 758.50 0.01 LSM p/kPa, M(QL, Qu) 14.43 (9.21, 19.72) 19.52 (14.12, 24.18) U=5 736.50 < 0.01 BMI: Body mass index; GPR: γ-glutamyl transpeptidase to platelet ratio; APRI: Asperate aminotransferase to platelet ratio index; FIB-4: Fibrosis-4 index; LSM: Liver stiffness measurement; M (QL, QU): Median (lower quartile, upper quartile)

表 1 慢性乙型肝炎S≥2期和S4期肝纤维化患者临床基线资料的比较 Tab 1 Comparison of baseline data of chronic hepatitis B patients with S≥2 and S4 liver fibrosis

Spearman相关分析显示，GPR、LSM值、APRI、FIB-4均与S≥2期及S4期肝纤维化中度相关，r分别为0.48、0.50、0.40、0.35和0.51、0.56、0.46、0.39（P均＜0.05）。

以病理诊断为金标准，GPR、LSM值、APRI及FIB-4诊断S≥2期肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.81、0.82、0.75和0.72；诊断S4期肝纤维化的ROC曲线下面积分别0.82、0.86、0.79和0.75。选取约登指数最大点为阈值，GPR、LSM值、APRI及FIB-4诊断S≥2期肝纤维化的最佳截断值分别为0.30、9.53 kPa、0.18和1.72，所对应的灵敏度分别为81.7%、71.5%、60.8%、65.6%，特异度分别为66.2%、82.4%、81.1%、68.9%。GPR、LSM值、APRI及FIB-4诊断S4期肝纤维化的最佳截断值分别为0.48、12.43 kPa、0.22和1.78，所对应的灵敏度分别为80.5%、85.7%、76.6%、80.5%，特异度分别为74.9%、68.3%、74.9%、59.0%。见图 1。

图 1 LSM值、GPR、APRI、FIB-4诊断慢性乙型肝炎患者S≥2期（A）和S4期（B）肝纤维化的ROC曲线 Fig 1 ROC curves of LSM, GPR, APRI and FIB-4 for diagnosis of S≥2 (A) and S4 (B) liver fibrosis in chronic hepatitis B patiens LSM: Liver stiffness measurement; GPR: γ-glutamyl transpeptidase to platelet ratio; APRI: Asperate aminotransferase to platelet ratio index; FIB-4: Fibrosis-4 index; ROC: Receiver operating characteristic

GPR和LSM值诊断S≥2期及S4期肝纤维化的ROC曲线下面积均较FIB-4高（P均＜0.05），LSM值诊断S4期肝纤维化的ROC曲线下面积较APRI高（P＜0.05）。LSM值与GPR之间、GPR与APRI之间、APRI与FIB-4之间诊断S≥2期和S4期肝纤维化的ROC曲线下面积差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表 2。

表 2 (Tab 2)

表 2 LSM值、GPR、APRI及FIB-4慢性乙型肝炎患者S≥ 2期和S4期肝纤维化的ROC曲线下面积比较 Tab 2 Comparison of area under ROC curves of LSM, GPR, APRI and FIB-4 for diagnosis of S≥ 2 and S4 liver fibrosis in chronic hepatitis B patients Index S≥2 liver fibrosis S≥4 liver fibrosis Z value P value Z value P value LSM vs GPR 0.46 0.65 1.19 0.24 LSM vs APRI 1.71 0.09 2.01 0.045 LSM vs FIB-4 2.41 0.02 2.9 0.004 GPR vs APRI 1.64 0.1 1.03 0.31 GPR vs FIB-4 2.54 0.01 2.16 0.03 APRI vs FIB-4 1.35 0.18 1.92 0.055 LSM: Liver stiffness measurement; GPR: γ-glutamyl transpeptidase to platelet ratio; APRI: Asperate aminotransferase to platelet ratio index; FIB-4: Fibrosis-4 index; ROC: Receiver operating characteristic

表 2 LSM值、GPR、APRI及FIB-4慢性乙型肝炎患者S≥ 2期和S4期肝纤维化的ROC曲线下面积比较 Tab 2 Comparison of area under ROC curves of LSM, GPR, APRI and FIB-4 for diagnosis of S≥ 2 and S4 liver fibrosis in chronic hepatitis B patients

本研究探讨了GPR、LSM值、APRI及FIB-4对我国慢性乙型肝炎S≥2期及S4期肝纤维化的诊断价值，结果显示GPR、LSM值、APRI及FIB-4对S≥2期及S4期肝纤维化均具有一定的诊断效能。GPR、LSM值、APRI及FIB-4诊断S≥2期肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.81、0.82、0.75和0.72，诊断S4期肝纤维化的ROC曲线下面积分别0.82、0.86、0.79和0.75。

肝纤维化、肝硬化是慢性乙型肝炎病毒感染的重要特征之一^[11]。准确评估慢性乙型肝炎患者的肝纤维化程度对患者病情的管理及治疗方案的选择有重要意义^{[1, 12]}。肝活组织检查作为诊断肝纤维化的金标准，是最具特异性的检查手段，然而其可导致相关的临床并发症，同时还存在因取样不足而无法准确评估肝纤维化程度的风险^[2]。因此，为寻求无创性评估慢性肝脏疾病患者肝纤维化程度的方法促进了超声弹性成像技术及血清学指标在肝纤维化诊断中的应用与发展。

瞬时弹性成像技术从最初应用于肝纤维化的诊断至今已逾十年^[13]，目前已有多项研究评价了其诊断慢性乙型肝炎肝纤维化的准确性。近年的一项评价瞬时弹性成像技术诊断慢性乙型肝炎肝纤维化价值的meta分析显示，瞬时弹性成像诊断F≥2期和F4期肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.88和0.93^[14]。本研究中瞬时弹性成像诊断S≥2期及S4期肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.82和0.86。根据约登指数最大原则，LSM值诊断S≥2期肝纤维化的截断值为9.53 kPa时，其灵敏度与特异度分别为71.5%、82.4%；LSM值诊断S4期肝纤维化的截断值为12.43 kPa时，其灵敏度与特异度分别为85.7%和68.3%。因此可以认为对于我国的慢性乙型肝炎患者，当LSM值＞9.53 kPa，对S≥2期肝纤维化有较高的诊断准确性；当LSM值＜12.43 kPa时，对排除肝硬化有较高的诊断准确性。

GPR是由Lemoine等^[5]在2016年提出的诊断慢性乙型肝炎肝纤维化的血清学指标，其研究中GPR诊断慢性乙型肝炎患者F≥2期和F4期肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.80和0.83。本研究验证了GPR对中国慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断效能，并与目前常用的肝纤维化无创性诊断指标进行了比较。与Lemoine等^[5]的研究结果相似，本研究中GPR诊断慢性乙型肝炎患者S≥2期及S4期肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.81和0.82，可以认为GPR具有较高的诊断效能，且其诊断S≥2期和S4期肝纤维化的效能与LSM值的诊断效能相当。相较于昂贵的超声弹性成像设备而言，GPR来源于常规血生物化学指标GGT与血小板计数，价格便宜，这2个指标在基层医疗机构或经济落后的地区亦很容易获得，方便该地区临床医师快速评估慢性乙型肝炎患者的肝纤维化程度，同时减轻了患者的经济负担，也避免了反复肝活组织检查带来的痛苦。

APRI及FIB-4因其测量的指标简单，计算简便，具有较高的性价比。所以APRI及FIB-4是欧洲肝病指南^[15]推荐的无创性评估慢性丙型肝炎患者肝纤维化的指标，特别适应用于不发达国家和地区。在本研究中这2个指标对慢性乙型肝炎S≥2期及S4期肝纤维化亦具有一定的诊断准确性，可以作为无创性评价慢性乙型肝炎患者肝纤维化的待选指标。GPR对慢性丙型肝炎患者的肝纤维化是否具有相似的诊断效能，还需进一步研究。

总之，GPR、LSM值、APRI及FIB-4均对慢性乙型肝炎S≥2期及S4期肝纤维化有一定的诊断准确性，GPR及LSM值对S≥2期及S4期肝纤维化的诊断准确性优于FIB-4，LSM值对S4期肝纤维化的诊断准确性也优于APRI。因此，LSM值及GPR可作为无创性评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化的优选指标。