慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的呼吸系统疾病，其患病率在我国40岁以上人群中高达8.2%^[1-2]。COPD发展到后期常并发2型呼吸衰竭，此时患者出现严重换气功能障碍，如未得到及时有效的治疗发生致残及病死的概率极高^[3]。临床上使用紧急气管插管借助有创呼吸机辅助通气可以显著改善患者的呼吸状况，但拔管后仍存在肺部感染未完全控制、肌力较弱、咳痰能力差及轻度呼吸衰竭等情况，需要进行拔管后治疗。传统氧疗方式用于患者拔管后治疗湿化效果较差，容易造成痰液干燥而难以咳出，不利于改善呼吸衰竭^[4]。无创正压通气（noninvasive positive pressure ventilation，NPPV）可改善氧合，纠正高碳酸血症，提供部分湿化，但其舒适度较差，并且可能导致胃肠胀气、误吸、痰干等并发症^[5]。经鼻高流量湿化氧疗（humidified high flow nasal cannula，HHFNC）作为一种新型的无创氧疗方式，因耐受性较好、对吸入气体充分加温、加湿且可提供低水平持续气道正压等优势^[6-7]，具有广泛的应用前景。有文献报道HHFNC在新生儿呼吸窘迫综合征及肺移植患者中具有良好的治疗效果，但鲜有文献报道HHFNC在COPD合并2型呼吸衰竭气管插管患者拔管后的临床应用效果^[8-9]。本研究旨在比较HHFNC和NPPV对COPD合并2型呼吸衰竭患者气管插管拔管后的干预效果和安全性。

本研究为随机对照研究。纳入72例于2016年11月1日至2017年3月1日在华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院呼吸内科重症监护病房行机械通气治疗的COPD合并严重2型呼吸衰竭患者。所有入组患者均确诊为COPD合并2型呼吸衰竭^[1]，通过自主呼吸试验（spontaneous breathing trial，SBT）后拔除气管插管，并且符合以下纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）拔管时神志基本清醒（Glasgow评分≥13分），存在有效的呛咳反射和一定的咳痰能力，机械吸痰次数≤6次/d；（3）拔管后24 h内患者出现呼吸困难，呼吸频率＞30次/min，充分氧疗后动脉血氧分压（partial pressure of oxygen in artery，PaO₂）＜60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或氧合指数[PaO₂/吸入气氧含量（fraction of inspiration oxygen，FiO₂）]≤200 mmHg，或动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO₂）＞50 mmHg且pH＜7.35；（4）在不使用大剂量血管活性药物的情况下循环稳定[肾上腺素使用量≤0.05 μg/（kg·min），多巴胺使用量≤5 μg/（kg·min）]，且无严重心律失常；（5）尿量≥0.5 mL/（kg·h）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）≥80 g/L。排除标准：（1）有NPPV应用禁忌证^[10-11]；（2）血流动力学不稳定（动脉收缩压＜80 mmHg或心电图提示心肌缺血、严重心律失常等）；（3）伴有严重心功能不全（射血分数＜25%），或心跳、呼吸停止；（4）意识障碍、自主呼吸微弱或停止；（5）误吸危险性高、不能完全清除上呼吸道分泌物、痰液黏稠或气道分泌物过多不能进行有效咳痰；（6）合并其他器官功能障碍（如休克、消化道穿孔或大出血及严重脑部疾病等）；（7）并发气胸、纵隔气肿；（8）拔除气管插管后，使用一般氧疗设备（如文丘里面罩）FiO₂为50%、持续15 min时，PaO₂/FiO₂＞200 mmHg^[10-11]。本研究已通过华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院伦理委员会审核批准，所有入组患者或其法定监护人均已签署知情同意书。

采用区组随机化方法，取区组长度为4，按1:1比例将患者随机分入HHFNC组（n=36）和NPPV组（n=36）。随机分配表由不参与患者招募和分配的统计分析员制作，随机数采用SAS 9.0软件（美国SAS软件研究所）生成。患者序号与对应分组信息由统计分析员制作成随机分配卡，并将每一张随机分配卡用黄色不透明信封密封，信封只上标注患者序号。患者纳入研究后，按就诊顺序分配序号，然后根据信封中随机分配卡上对应的分组信息，将患者分入试验组（HHFNC组）和对照组（NPPV组）。

HHFNC组患者拔除气管插管后采用呼吸湿化治疗仪[费雪派克医疗保健（广州）有限公司]与专用鼻塞导管进行呼吸治疗。参数设置：流量30~60 L/min，FiO₂ 30%~80%，湿化温度37 ℃，并依据患者情况逐步调节参数。NPPV组患者拔除气管插管后应用飞利浦伟康V60无创呼吸机[飞利浦（中国）投资有限公司]进行正压通气，采用S/T模式，吸气压10~14 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa），呼气压4~6 cmH₂O，FiO₂ 30%~80%，呼吸频率12~16次/min，吸呼比1:1.5~2.5，压力上升时间0.8~1.0 s，根据治疗效果及患者的耐受程度等逐渐调节参数。治疗开始后，每6 h重复SBT，PaO₂/FiO₂＞200 mmHg且HHFNC流量＜30 L/min或NPPV支持压力水平≤5 cmH₂O、FiO₂≤45%且呼吸频率＜25次/min可脱离治疗，PaO₂/FiO₂≤200 mmHg者则继续治疗。起始阶段除咳痰、说话、口腔护理和饮食外，均持续治疗，待病情好转后可逐渐下调参数及缩短治疗时间，直至成功脱离治疗。治疗过程中如低氧无改善，或出现其他并发症，则进行积极处理，出现重新插管指征则及时结束治疗，进行再次气管插管有创通气辅助治疗^[10-11]。

分别评估两组治疗前、治疗开始后不同时间点（2、12、24 h）及治疗结束时的血气分析指标（pH、PaO₂、PaCO₂、PaO₂/FiO₂）、呼吸频率、心率和平均动脉压，并记录两组再次插管率、气管切开率、重症监护病房停留时间、不良事件（不耐受、胃肠胀气、误吸等）发生率及死亡率。

采用SPSS 22.0软件（美国IBM公司）和GraphPad Prism 7.01软件（美国GraphPad公司）进行统计学分析和图片绘制。计量资料以x±s表示，采用独立样本t检验比较相同时间点两组间各指标的差异；采用重复测量的方差分析检验两组各指标在不同时间点的差异、两组间的差异及时间和组别的交互作用。计数资料以频次和百分数表示，组间比较采用χ²检验。所有检验均为双侧检验，检验水准（α）为0.05。

HHFNC组患者年龄为（62.4±10.1）岁，男24例、女12例，急性生理和慢性健康状况评估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APECHEⅡ）评分为（28.6±2.8）分，序贯器官衰竭估计（sequential organ failure assessment，SOFA）评分为（15.9±1.6）分，9例有高血压史、8例有冠状动脉性心脏病史、5例有肺部感染史、1例有气胸史，4例有胸腔积液史、25例有吸烟史。NPPV组患者年龄为（63.5±11.2）岁，男21例、女15例，APECHEⅡ评分为（28.5±3.4）分，SOFA评分为（15.8±2.2）分，11例有高血压史、7例有冠状动脉性心脏病史、4例有肺部感染史、1例有气胸史，3例有胸腔积液史、22例有吸烟史。两组患者上述基本特征差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

HHFNC组与NPPV组血气指标、呼吸频率、心率和平均动脉压检测结果见表 1。独立样本t检验结果显示，HHFNC组患者在治疗24 h时的pH值、治疗2 h与12 h时的PaO₂及治疗2 h与12 h时的PaO₂/FiO₂均高于NPPV组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；而治疗12 h时的PaCO₂、治疗各时间点（2、12、与24 h）时的呼吸频率及治疗12 h与24 h时的心率均低于NPPV组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。两组患者平均动脉压在治疗前、治疗中及治疗后差异均无统计学意义（P均＞0.05）。以上结果表明HHFNC对COPD合并2型呼吸衰竭患者气管插管拔管后的短期效果优于NPPV。

表 1 (Tab 1)

表 1 两组患者治疗前、治疗中及治疗结束时血气指标、呼吸频率、心率和平均动脉压比较 Tab 1 Comparison of blood gas status, respiratory rate, heart rate, mean arterial pressure between two groups before, during and after treatment between two groups n=36, x±s Index Group Before treatment Treatment for 2 h Treatment for 12 h Treatment for 24 h Post treatment pH HHFNC 7.26±0.03 7.31±0.03 7.34±0.03 7.35±0.04 7.35±0.04 NPPV 7.26±0.03 7.30±0.03 7.33±0.03 7.32±0.03** 7.35±0.03 PaO2p/mmHg HHFNC 56.84±2.77 68.19±3.66 80.28±2.33 81.31±2.00 81.58±1.68 NPPV 56.92±2.89 66.14±3.77* 74.36±3.55** 81.11±1.91 81.36±1.68 PaCO2p/mmHg HHFNC 73.56±6.90 70.14±8.58 59.81±8.00 57.03 ±8.45 57.08±8.77 NPPV 73.50±6.23 70.14±7.09 66.11 ±6.47** 59.78±7.20 57.14±9.54 PaO2/FiO2p/mmHg HHFNC 158.17±23.74 201.33± 18.92 224.14±21.64 255.81±17.14 278.67±28.70 NPPV 159.11±20.08 192.25± 18.73* 201.89± 15.06** 252.67± 12.22 277.36± 16.54 RR f/min-1 HHFNC 32.0±4.4 ^26.6±3.4 21.0±3.2 19.0±3.2 17.6±3.1 NPPV 33.0±4.3 29.2±4.4** 26.1±3.9** 20.6±3.5* 18.2±3.2 HR f/min-1 HHFNC 105.61±6.96 88.92± 10.52 79.39±7.96 72.75±4.18 72.03±3.27 NPPV 104.00±9.39 92.81±8.57 88.33±6.94** 78.14±6.04** 72.78±3.70 MAP p/mmHg HHFNC 114.00±9.04 109.03±7.97 104.78±6.59 103.89±5.89 104.47±6.42 NPPV 116.42±10.14 109.53±7.61 106.83±6.72 106.61 ±6.90 106.92±5.37 1 mmHg= 0.133 kPa. PaO2: Partial pressure of oxygen in artery; PaCO2: Partial pressure of carbon dioxide in artery; FiO2: Fraction of inspiration oxygen; RR: Respiratory rate; HR: Heart rate; MAP: Mean arterial pressure; HHFNC: Humidified high flow nasal cannula; NPPV: Noninvasive positive pressure ventilation. *P < 0.05, **P < 0.01 vs HHFNC group

表 1 两组患者治疗前、治疗中及治疗结束时血气指标、呼吸频率、心率和平均动脉压比较 Tab 1 Comparison of blood gas status, respiratory rate, heart rate, mean arterial pressure between two groups before, during and after treatment between two groups

重复测量的方差分析结果显示，pH值、PaCO₂、PaCO₂/FiO₂、平均动脉压在HHFNC组与NPPV组两组间差异均无统计学意义（F=1.765，P=0.188；F=1.220，P=0.273；F=3.535，P=0.064；F=1.974，P=0.164），但两组各时间点差异均有统计学意义（F=213.512，P＜0.001；F=242.246，P＜0.001；F=889.128，P＜0.001；F=59.402，P＜0.001），时间和组别的交互作用亦均有统计学意义（F=4.413，P=0.010；F=9.030，P＜0.001；F=8.685，P＜0.001；F=0.657，P=0.523）；PaO₂、呼吸频率、心率在两组间（F=21.872，P＜0.001；F=23.637，P＜0.001；F=11.670，P=0.001）及两组各时间点（F=1 964.820，P＜0.001；F=275.203，P＜0.001；F=300.076，P＜0.001）差异均有统计学意义，时间和组别的交互作用也均有统计学意义（F=20.785，P＜0.001；F=13.915，P＜0.001；F=7.432，P＜0.001）。以上结果进一步表明HHFNC在改善患者血气指标、呼吸频率、心率和平均动脉压方面优于NPPV。

HHFNC组有1例患者再次插管，无气管切开患者，重症监护病房停留时间为（10.2±3.4）h；NPPV组有1例患者再次插管，2例患者气管切开，重症监护病房停留时间为（10.9±3.2）h。两组患者再次插管率、气管切开率和重症监护病房停留时间差异均无统计学意义（P均＞0.05，表 2）。

表 2 (Tab 2)

表 2 两组患者再次插管率、气管切开率、重症监护病房停留时间、不良事件发生率及死亡率比较 Tab 2 Comparison of reintubation rate, tracheotomy rate, intensive care unit stay, adverse event incidence and mortality between two groups N=36 Index HHFNC group NPPV group P value Reintubation n (%) 1 (2.8) 1 (2.8) 1 Tracheotomy n (%) 0 2 (5.6) 0.473 Intensive care unit stay t/h, x±s 10.2±3.4 10.9±3.2 0.371 Adverse event n (%) 5 (13.9) 27 (75.0) < 0.001     Intolerance 3 (8.3) 14 (38.9) 0.002     Flatulence 2 (5.6) 9 (25.0) 0.022     Aspiration 0 4 (11.1) 0.04 Mortality n (%) 3 (8.3) 2 (5.6) 0.643 HHFNC: Humidified high flow nasal cannula; NPPV: Noninvasive positive pressure ventilation

表 2 两组患者再次插管率、气管切开率、重症监护病房停留时间、不良事件发生率及死亡率比较 Tab 2 Comparison of reintubation rate, tracheotomy rate, intensive care unit stay, adverse event incidence and mortality between two groups

HHFNC组有5例（13.9%）患者发生不良事件，其中3例为不耐受，2例为胃肠胀气；NPPV组有27例（75.0%）患者发生不良事件，其中14例为不耐受，9例为胃肠胀气，4例为误吸。HHFNC组不良事件总发生率、不耐受发生率、胃肠胀气发生率和误吸发生率均低于NPPV组，差异均有统计学意义（P均＜0.05，表 2）。HHFNC组死亡3例（8.3%），NPPV组死亡2例（5.6%），两组患者死亡率差异无统计学意义（P＞0.05，表 2）。以上研究结果表明HHFNC对COPD合并2型呼吸衰竭患者气管插管拔管后治疗的安全性优于NPPV。

COPD患者住院的主要原因是病情急性加重并伴有严重的呼吸衰竭。如患者出现意识障碍、严重的高碳酸血症，或应用NPPV效果不理想时，通常予以紧急气管插管，借助有创呼吸机辅助通气^[12]。在治疗此类患者过程中，应动态地调节治疗方案，及时评估患者的脱机、拔管指征，尽早拔除气管插管，以减少呼吸机相关性肺炎的发生^[13]。而拔管后选择合理的呼吸治疗方案尤为重要，一定程度上决定了患者的治疗效果^[4-7]。

HHFNC作为一种新型无创氧疗方式，与传统氧疗方式相比可以提供更稳定的氧浓度，减少鼻咽部死腔，改善黏膜清除功能并促进肺泡开放，因此在临床上具有广泛的应用前景^[6-9]。王伟^[14]比较了HHFNC和文丘里面罩对重症监护患者拔管后的呼吸干预效果，结果发现HHFNC对重症监护患者拔管后呼吸干预效果优于文丘里面罩。何旭等^[15]比较了HHFNC结合NPPV治疗与单用NPPV治疗新生儿呼吸窘迫综合征的疗效与安全性，结果表明HHFNC结合NPPV的疗效与单用NPPV疗效相当，但安全性优于单用NPPV。潘红等^[16]比较了HHFNC与NPPV对肺移植受者肺康复疗效，发现相较于NPPV，HHFNC可有效改善肺移植受者的肺功能和早期生活质量。张敏达等^[17]比较了HHFNC和普通湿化瓶治疗后COPD患者呼吸功能指标和痰液黏稠度的差异，发现与普通湿化瓶氧疗相比，HHFNC可显著改善COPD患者的呼吸功能和气道湿化效果。以上研究结果表明，HHFNC对多种疾病患者的呼吸支持效果或安全性优于传统氧疗和NPPV。然而目前临床上尚无相应的HHFNC临床应用规范或指南，并且有关HHFNC对COPD合并2型呼吸衰竭患者气管插管拔管后的临床效果和安全性的研究仍然缺乏，仅徐晓翠等^[18]比较了HHFNC与NPPV在COPD合并急性呼吸衰竭患者拔管后12 h的效果，发现HHFNC能明显改善COPD患者拔管后的氧合状况、降低再次插管率并缩短重症监护病房停留时间，但该研究纳入患者的症状较轻。因此，HHFNC对COPD合并2型呼吸衰竭患者气管插管拔管后的临床效果和安全性是否优于NPPV的证据仍然不足。

为了比较HHFNC与NPPV在COPD合并2型呼吸衰竭患者气管插管拔管后的临床效果和安全性，我们设计了此项随机对照研究，通过比较发现，HHFNC与NPPV相比可改善患者的短期血气指标、降低呼吸频率和心率，同时降低患者不良事件发生率，表明HHFNC对COPD合并2型呼吸衰竭患者气管插管拔管后的短期呼吸、循环支持效果与安全性优于NPPV。可能的原因为：（1）与NPPV相比，HHFNC可以提供更稳定的氧浓度并改善黏膜清除功能，还可提高气道湿化效果并减轻患者呼吸做功负担^{[6-9, 19]}；（2）在使用NPPV治疗过程中，患者存在无法饮水进食、不能吐痰、不便交流、面罩及固定头带过紧、鼻周围疼痛等问题，导致患者耐受度及依从性降低，影响治疗效果并使患者更容易发生不良事件，因此HHFNC的短期疗效及安全性优于NPPV^[6]。本研究还发现两组患者在治疗结束后血气分析指标、呼吸频率、心率、平均动脉压差异均无统计学意义，再次插管率、气管切开率、重症监护病房停留时间和死亡率差异亦均无统计学意义。可能的原因是两组患者持续接受治疗后，大部分患者均在一定时间内成功脱离治疗，仅有个别患者再次插管、气管切开或者死亡，因此治疗结束后两组患者呼吸与循环功能均基本恢复。

综上所述，HHFNC对COPD合并2型呼吸衰竭患者气管插管拔管后的短期治疗效果和安全性优于NPPV。本研究尚有一些不足：（1）本研究只纳入了72例患者，样本量小，可能降低统计效能。（2）本研究纳入的大部分患者来自华中地区，可能会导致选择偏倚，从而影响结论的外推。因此，本研究结果仍需进行大规模、多中心的临床随机对照试验进一步验证。