药物难治性癫（drug-refractory epilepsy，DRE）通过术前详尽的致灶和功能区定位评估可精准切除致灶，从而获得良好的发作控制，因此致灶和功能区定位是癫外科的核心内容。大部分DRE患者可以通过非侵袭性评估手段定位致灶，但仍有相当多的患者，需要进入侵袭性评估阶段，尤其是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）阴性患者。颅内脑电图（intracranial electroencephalography，IEEG）是重要的癫外科侵袭性评估手段，其可确定可疑致灶的位置，通过电刺激进行功能区定位，从而明确可疑致灶和功能区的空间关系。IEEG主要包括术中皮质脑电图（electrocorticography，ECoG）监测、开颅颅内片状或条状电极置入（craniotomy electroencephalography，CEEG）和立体定向脑电图（stereoelectroencephalography，SEEG）^[1]。怀疑致灶起源于外侧皮质或需明确致灶和功能区关系时，是CEEG较好的适应证，但其损伤严重，对深部组织的覆盖有限，并发症的发生率较高，而SEEG创伤相对较小，适合于可疑致灶起源于内侧皮质或深部结构，如颞叶内侧结构、额底、沟底、岛叶、扣带回等，尤其是需要双侧埋置的病例。近年来，SEEG技术在国内外癫外科中的应用迎来飞速发展期^[2-3]，但术后癫控制的疗效差异较大。本研究回顾性分析31例SEEG电极置入DRE患者的临床资料，总结分析SEEG在DRE术前侵袭性评估中的应用价值和安全性。

回顾性连续纳入2016年8月至2018年11月在深圳市第二人民医院和深圳大学总医院完成SEEG电极置入定位DRE致灶和功能区患者31例，占同期开展的癫外科手术（77例）的40.26%。

Ⅰ期非侵袭性评估流程：SEEG电极置入是建立在术前非侵袭性评估资料详尽分析的基础上，提出可疑致灶起源位置和传播通路的假设后进行的。因此，所有患者均有详细的发作症状学描述，癫颅脑MRI检查序列[包括矢状位3D-T₁、矢状位3D-T₂-FLAIR、轴位和垂直海马长轴的冠状位3 mm零间距T₂和FLAIR、相位对比血管成像（phase contrast angiography，PCA）、双倍剂量造影剂薄层T₁增强序列等]，癫发作间期正电子发射型计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT），发作间期和发作期视频脑电图监测（均有3次以上的惯常发作），以及成套的癫神经心理评估资料。当所有非侵袭性评估检查完成后，经本中心的癫多学科团队病例讨论后，对无法精确定位致灶、评估资料存在矛盾信息、需要明确致灶切除范围和（或）功能区三维关系者，提出可疑致灶和可能传播路径假设，制定电极置入计划。

SEEG电极置入流程：将患者颅脑3D-T₁、3D-T₂-FLAIR、PET-CT、PCA、双倍剂量造影剂薄层T₁增强MRI检查数据导入SinoPlan系统[华科精准（北京）医疗科技有限公司]，通过图像融合配准，重建颅脑三维和血管模型，设计SEEG置入靶点和路径。采用的颅内电极有2种，一种为华科精准（北京）医疗科技有限公司恒生深部电极，外径0.8 mm，电极触点长2 mm，间隔1.5 mm，有8、10、12、14、16和分段16触点；另一种为法国ALCIS电极，外径0.8 mm，有不同的触点和触点间隔选择。采用LEKSELL立体定向头架和在SINOVATION神经外科手术机器人引导下将电极置入预定区域并固定。术后行颅脑薄层计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查，导入计划系统与术前计划融合，确认电极位置。

发作期颅内SEEG阅读分析和电刺激：行SEEG置入术后回病房行颅内高导联视频脑电图监测（日本光电，192/256导），所有患者均捕捉3次以上惯常发作的颅内电极脑电图资料。然后行颅内电极电刺激，刺激参数分别行1 Hz单刺激和50 Hz 5~7 s的串刺激。综合分析以上资料，确定发作起始区、最早播散的电极位点和功能区，最终制定切除方案或SEEG引导下致网络热凝毁损术。

手术疗效采用国际抗癫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）分级标准^[4]。Ⅰ级：术后完全无发作；Ⅱ级：术后仅有先兆发作；Ⅲ级：术后发作改善，但每年仍有1~3 d发作；Ⅳ级：发作明显改善，但每年仍有4 d发作到发作减少50%；Ⅴ级：术后发作减少＜50%。

应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以x±s表示，计数资料以例数和百分数表示，两组间疗效的比较采用χ²检验。检验水准（α）为0.05。

共纳入DRE患者31例，年龄为15~55岁，平均年龄为（31.23±9.77）岁；男18例，女13例；病程为2~34年，平均为（17.39±8.53）年；发作次数为2~4次/月至5~10次/d；术前服用抗癫药物1~4种，平均（2.06±0.84）种；MRI阳性16例，MRI阴性15例。

所有患者均一次性完成电极置入，共成功置入电极359根，平均11.58根/人，电极置入失败13根，占3.62%，无追加电极置入情况。9例为双侧置入，22例为单侧置入。1例电极置入患者麻醉清醒后神志不清，急诊复查颅脑CT提示左侧额颞顶硬膜下血肿，再次紧急手术清除血肿，术中发现为皮质小动脉损伤出血，结合患者术前评估资料，行左侧前颞叶切除术，目前随访半年暂无发作，遗留左侧肢体轻偏瘫。1例电极置入患者行SEEG视频脑电监测期间，因发作癫动作幅度较大，导致电极线脱出，但无电极遗留在脑内。术后SEEG监测2~4周，所有患者均无感染、脑脊液漏、切口愈合不良等并发症。

2.3 致灶定位、治疗方案与手术并发症

SEEG置入术后治疗方式见表 1。2例患者行SEEG术后未进一步行手术切除或热凝治疗，其中1例考虑右侧杏仁核起源患者，术后2年未再发作；1例因右侧颞后顶枕叶大面积软化灶所致癫患者，SEEG定位后选择放弃手术。1例患者SEEG评估致灶和功能区后，发现致灶位于左侧额下回中后部，与语言区、运动区重叠，选择迷走神经刺激治疗，术后未再发作。8例患者SEEG评估后选择行致网络射频热凝术（radiofrequency thermocoagulation，RFTC），其中1例为下丘脑错构瘤所致。20例患者行致灶切除术，其中13例为标准前颞叶切除术，4例为额叶致灶切除术，2例为颞叶+岛叶致灶切除术，1例为顶叶致灶切除术。并发症：行致灶切除术的20例患者中，1例术后出现迟发性颅内血肿，予以清除血肿后未遗留神经功能缺损，1例中央盖部致灶切除术患者术后3个月内短暂性流涎，无肢体活动障碍；行SEEG引导下致网络RFTC的8例患者，1例出现发作形式的改变，为部分性发作持续状态，考虑为顶盖毁损灶水肿所致，经脱水、抗癫药物治疗后目前未再发作。

表 1 (Tab 1)

表 1 SEEG术后治疗方式的选择 n 治疗方式 MRI阴性N＝15 MRI阳性N＝16 等待手术 1 1 迷走神经刺激 1 0 致灶切除术 8 12 致网络RFTC 5 3 SEEG:立体定向脑电图; MRI:磁共振成像; RFTC:射频热凝术

表 1 SEEG术后治疗方式的选择

所有患者随访6~30个月，平均（11.68±7.46）个月。根据ILAE分级标准，28例行外科手术的患者中23例（82.14%）达到ILAE Ⅰ级。13例行外科手术的MRI阴性患者中ILAEⅠ级10例（76.92%，10/13）、Ⅱ级2例（15.38%，2/13）、Ⅲ级1例（7.69%，1/13），15例行外科手术的MRI阳性患者中ILAEⅠ级13例（86.67%，13/15）、Ⅲ级2例（13.33%，2/15），两者间疗效差异无统计学意义（P＝0.64）。20例行致灶切除术的患者中ILAEⅠ级17例（85.00%，17/20）、Ⅱ级2例（10.00%，2/20）、Ⅲ级1例（5.00%，1/20），8例行致网络RFTC的患者中ILAEⅠ级6例（75.00%，6/8）、Ⅲ级2例（25.00%，2/8），两种不同治疗手段间的疗效差异无统计学意义（P＝0.61）。

SEEG是20世纪50年代，由Talairach和Bancaud^[5]在法国圣-安娜医院发展起来的，目前在北美地区癫中心的应用也越来越广泛^[6-7]。相比CEEG，SEEG微创、不需开颅手术，尤其适用于非侵袭性手段无法定位、可疑致灶位于大脑内侧面结构、岛叶、灰质异位以及脑沟沟底的病例。

本研究显示，SEEG在DRE外科侵袭性评估中能够准确定位致灶，并指导行致灶切除或致网络RFTC，其中46.43%（13/28）的患者为MRI阴性病例。在本组病例中，SEEG置入术后20例行致灶切除术的患者，术后完全不发作率高达85.00%（17/20）；而8例行致网络RFTC的患者，术后完全不发作率达75.00%（6/8）。我们选择使用更严格的ILAE分级标准评价术后疗效，更加注重ILAE Ⅰ级所占比例，也就是术后完全不发作患者的占比。本组病例术后ILAE Ⅰ级患者占比较高，可能和以下两方面的因素有关：一是随访时间较短，虽然最长随访时间已达30个月，但本组病例随访时间适于1年的病例数较多，随着随访时间的延长疗效可能会有变化；二是本中心多学科团队（癫外科、癫内科、神经电生理、神经影像和神经心理）对每一例患者严谨细致的术前评估，重视综合评估手段的定位价值。理想的电极置入需覆盖可疑致灶的起始位置、可能的传播路径和拟切除范围的边界，这也是SEEG电极的置入原则。SEEG的放置准确与否，取决于Ⅰ期非侵袭性评估手段的综合分析，只有在详尽的Ⅰ期评估基础上，对可疑致灶位置和传播路径提出合理的假设，设定电极置入方案，才能提高致灶定位的准确性。在本中心，术前非侵袭性评估中，基本上每一例患者都需要完成发作症状学分析、癫序列的MRI检查和影像学后处理分析、PET-MRI融合、发作间期和发作期长程视频脑电图监测，以及本中心规范开展的癫神经心理评估检查^[8]。

SEEG对于MRI阴性的病例也能精确定位致灶，能获得与MRI阳性患者同样的疗效^[9]，本组病例显示MRI阴性和MRI阳性的术后ILAE Ⅰ级所占比例分别为76.92%（10/13）和86.67%（13/15），两者结果的差异提示MRI阴性的致灶定位更加困难，但由于两组纳入患者例数不多，差异并无统计学意义。最近，Thorsteinsdottir等^[10]分析了70例行SEEG置入后行致灶切除患者，83%的患者达到术后不发作（Engel ⅠA~ⅠC级、ILAE Ⅰ~Ⅱ级），MRI阴性和MRI阳性比例分别为79%和86%，颞叶和颞叶外分别为80%和84%，结果和本研究结果相近。

SEEG置入方法有以下几种：（1）基于立体定向头架系统^[11]，如国内常用的LEKSELL头架；（2）基于无框架导航系统^[12]，如美敦力导航配合Vertek装置可完成置入；（3）基于神经外科手术机器人系统^[13]，如法国的ROSA机器人、NEUROMATE机器人和最近国内新上市的华科精准（北京）医疗科技有限公司研发的SINOVATION手术机器人系统。一项meta分析结果显示，框架系统入点误差平均为1.43 mm [95%置信区间（confidence interval，CI）为1.35~1.51 mm]，靶点误差平均为1.93 mm（95% CI为1.05~2.81 mm）；无框架神经导航系统的入点误差平均为2.45 mm（95% CI为0.39~4.51 mm），靶点误差平均为2.89 mm（95% CI为2.34~3.44 mm）；而神经外科手术机器人系统入点误差平均为1.17 mm（95% CI为0.80~1.53 mm），靶点误差平均为1.71 mm（95% CI为1.66~1.75 mm）^[14]。采用立体定向框架系统的电极置入，固定某一头位时由于框架本身的限制，部分电极无法置入，尤其是双侧置入时左侧头部正交置入电极受到很大影响。本组在早期用LEKSELL头架置入电极，1例仰卧位左侧置入电极的患者，6根电极置入失败，这种情况采用侧卧位可以解决；而手术机器人系统大大缩短了手术操作时间，尤其适用于双侧置入的病例，能完成很多框架系统难以完成的电极置入。但手术机器人电极置入的精准性取决于注册误差、头部固定和机器人的连接稳定性等。本组后期使用SINOVATION手术机器人完成电极置入，采用骨性Marker钉和头架头钉联合注册，减少注册误差，提高置入电极的精度，达到满意的电极置入。

SEEG置入的手术并发症主要是出血和感染。Mullin等^[15]关于SEEG并发症的meta分析显示，SEEG术后颅内出血的发生率为1%，而术后感染的发生率为0.3%。本组31例患者共成功置入359根电极，1例出现左侧额颞顶硬膜下血肿的患者经紧急开颅清除血肿，术后恢复良好。虽然SEEG置入出血的发生率不高，但一旦发生，可能引起严重后果。如何减少SEEG置入出血的发生率，是癫外科医师必须考虑的问题。在本中心，早期采用PCA显示血管，目前常规采用PCA联合双倍造影剂增强薄层T₁加权像，尤其对于前联合-后联合平面以上脑组织脑沟内的血管显示更好。本组病例术后SEEG监测2~4周，均未出现颅内或头皮感染。

总之，SEEG在DRE侵袭性评估阶段发挥了重要作用，无论是MRI阳性还是MRI阴性的病例，SEEG均可以提高致灶定位的精准性，表明SEEG指导下外科治疗DRE是安全、有效的。