多发性内分泌瘤（multiple endocrine neoplasm，MEN）临床上分为3型：MEN-1、MEN-2、MEN-3，均可累及多个内分泌腺体并产生相应的临床症状^[1]；以MEN-2型（Sipple综合征）最常见，其主要以甲状腺、肾上腺、甲状旁腺等内分泌腺体增生或形成肿瘤为主要特征^[2]。MEN-2又分为MEN-2a、MEN-2b、家族性甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）3种亚型，其中MEN-2a常合并甲状旁腺增生，MEN-2b无甲状旁腺病变但常伴发口腔黏膜神经节瘤、角膜增厚和马方综合征体型等^[2]。由于受累腺体可同时或先后发病，临床表现复杂多样，故MEN-2的诊断较为困难，相关文献报道少。利用超声检查正确诊断MEN-2既需要全面的理论基础，也需要周密的诊断思路，我们就既往诊断的2例MEN-2患者的临床资料、超声诊断要点及诊断思路报告如下。

病例1，女，37岁，因“阵发性头痛、头晕1周”于2001年2月12日在海军军医大学（第二军医大学）长征医院就诊。血压220/100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），心率105/min。体型偏瘦，平素血压较高，时有心悸，具体家族病史不详。实验室检查：血清降钙素516 pg/mL，24 h尿儿茶酚胺含量1 789 nmol/24 h，24 h尿3-甲氧基-4-羟苦杏仁酸（vanillymandelic acid，VMA）含量238 μmol/24 h，而甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、血钙、血磷、癌胚抗原、甲状腺功能全套、性激素、促肾上腺皮质激素、催乳素、C肽及胰岛素均未见异常。垂体磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平扫检查未见异常。超声检查提示：双侧肾上腺区可见多发实性低回声结节，右侧较大者约18 mm×13 mm×10 mm（图 1A），左侧较大者约56 mm×38 mm×29 mm（图 1B）；胰腺未见异常；右侧甲状腺中上交界处可见1枚大小约15 mm×8 mm×6 mm的实性低回声结节（图 1C），边界清晰，边缘呈分叶状，内部伴粗大强回声聚集，能量多普勒超声示其内可见分支状血流信号（图 1D）；甲状旁腺及颈部区域淋巴结均未见异常。于2001年2月17日行甲状腺全切+颈部淋巴结清扫+双侧肾上腺肿瘤切除术。术后病理结果提示：（1）甲状腺结节标本H-E染色镜下见肿瘤细胞呈梭形，有灶状淀粉样物质沉积（图 2A）；（2）免疫组织化学染色示甲状腺转录因子1（+）、突触素（+）、嗜铬粒蛋白A（+）、神经元特异性烯醇化酶（+）、CD56（+）、降钙素（+），提示MTC；（3）双侧肾上腺H-E染色可见肿瘤细胞排列呈巢状，有富含血管的纤维组织或薄壁血窦分隔，肿瘤细胞多数为多角形，细胞质丰富，提示嗜铬细胞瘤（图 2B）。术后第5天患者一般情况良好，当天测血压136/84 mmHg、心率74/min，生命体征平稳，颈部及腹部手术部位敷料干燥，换药见切口处无红肿渗出，切口愈合良好，于2001年2月23日出院。2001年5月22日海军军医大学（第二军医大学）长征医院门诊复查：血压138/88 mmHg，心率78/min，无明显头晕、头痛等不适感；超声检查提示双侧甲状腺区未见异常，双侧颈部淋巴结未见肿大，双侧肾上腺区未见异常。

图 1 病例1肾上腺及甲状腺超声检查结果 A:右侧肾上腺区多发实性占位(箭头); B:左侧肾上腺区多发实性占位(箭头); C:右侧甲状腺中上交界处实性结节(箭头)伴粗颗粒样钙化; D:能量多普勒超声示右侧甲状腺结节内血流信号呈分支状(箭头)

图 2 病例1术后病理结果 A:右侧甲状腺结节H-E染色提示肿瘤细胞呈梭形, 其内有灶状淀粉样物质沉积; B:肾上腺肿瘤H-E染色提示肿瘤细胞排列呈巢状, 内有富含血管的纤维组织或薄壁血窦分隔. Original magnification: ×400

病例2，女，26岁，因“突发左肾区绞痛3 h”于2015年6月22日急诊入海军军医大学（第二军医大学）长征医院。血压118/70 mmHg，心率72/min，急查腹部超声示：右侧肾盂内多发结石（图 3A），左侧输尿管上段距离肾门约11 mm可见1枚直径约5 mm的结石伴左侧肾盂积水（图 3B、3C），右侧肾上腺内侧支可见1枚大小约15 mm×11 mm×5 mm的实性结节（图 3D）；双侧肾上腺计算机断层扫描（computed tomography，CT）平扫+增强检查示：右侧肾上腺见1枚大小约15 mm的实性结节（图 4A），增强可见周边不均匀强化（图 4B），考虑嗜铬细胞瘤。实验室检查：血清PTH 683.10 pg/mL，血钙2.98 mmol/L，血磷0.78 mmol/L，降钙素516 pg/mL，癌胚抗原5.44 μg/L，甲状腺功能全套、性激素、促肾上腺皮质激素、催乳素、C肽及胰岛素均未见异常。既往史：平素血压正常，5年前因肾结石发作于外院行体外冲击波碎石术，治疗效果不佳，术后肾结石反复发作。家族史：其母患高血压30余年（血压最高达210/100 mmHg），曾因MTC行甲状腺全切+颈部淋巴结清扫术。颈部超声检查示：左侧甲状腺中上交界处可见1枚大小约7 mm×6 mm×5 mm的实性低回声结节，边界清晰，边缘较毛糙，形态欠规则，结节内部伴粗大钙化灶（图 5A）；左下甲状旁腺可见1枚大小约14 mm×9 mm×5 mm的实性低回声结节（图 5A），彩色多普勒超声提示该结节血流信号较丰富；颈部区域淋巴结未见异常。于2015年6月24日行甲状腺全切+左侧甲状旁腺切除术。术后病理结果提示：（1）甲状腺结节标本H-E染色镜下可见肿瘤细胞呈梭形，有灶状淀粉样物质沉积，提示MTC；（2）甲状旁腺区结节标本H-E染色镜下可见增殖的细胞，以水样透明细胞为主，呈腺泡状排列，提示甲状旁腺腺瘤（图 5B）。患者术后恢复良好，无明显不适，于2015年6月29日出院。术后1个月于海军军医大学（第二军医大学）长征医院泌尿外科接受体外冲击波碎石术治疗，2016年9月5日门诊随访血压122/74 mmHg，心率78/min，超声检查提示双肾区未见结石，左侧甲状腺术区未见新生病灶，右侧肾上腺内侧支仍可见1枚大小约16 mm×13 mm×10 mm实性占位性病变。

图 3 病例2双肾及输尿管超声检查结果 A:右侧肾盂内多发结石(箭头); B:左侧输尿管上段距离肾门约11 mm处可见1枚直径约5 mm的结石(箭头); C:左侧肾盂积水(箭头); D:右侧肾上腺内侧支可见1枚大小约15 mm×11 mm×5 mm的实性结节(箭头)

图 4 病例2 CT检查示右侧肾上腺占位性病变 A: CT平扫检查示右侧肾上腺见1枚直径约15 mm的实性结节(箭头); B: CT增强检查示右侧肾上腺实性结节周边不均匀强化(箭头). CT:计算机断层扫描

图 5 病例2甲状腺超声检查及术后病理结果 A:超声检查示左侧甲状腺中上交界处可见1枚大小约7 mm×6 mm×5 mm的实性低回声结节(白色箭头), 左下甲状旁腺可见1枚大小约14 mm×9 mm×5 mm的实性低回声结节(黑色箭头); B: H-E染色结果示左侧甲状旁腺结节可见增殖的细胞, 以水样透明细胞为主, 呈腺泡状排列. Original magnification: ×400 (B)

MEN-2是累及甲状腺、肾上腺、甲状旁腺等神经内分泌器官的致死性肿瘤综合征，发病率为2.5/10万，伴有常染色体显性遗传，外显率高，发病年龄小，呈家族性发病^[2]。研究发现MEN-2为RET原癌基因突变所致，但值得注意的是RET突变不是因肿瘤抑制消失致病，而是通过酪氨酸激酶的激活导致MEN-2^[2-3]。

MEN-2的3种亚型中，MEN-2a占75%~ 80%，主要表现为MTC伴嗜铬细胞瘤，约20%的患者合并甲状旁腺肿瘤，本组2例患者均属此类型；MEN-2b占5%~10%，早期致死率最高，除MTC、嗜铬细胞瘤外常合并类马方综合征体型、黏膜神经瘤、巨结肠等，甲状旁腺肿瘤不常见；家族性MTC占10%~20%，MTC为其唯一临床表型^[4]。本组2例患者均拒行基因检测，因此无法确定其家系基因突变情况。

甲状腺是MEN-2最主要的受累腺体。文献报道超过95%的MEN-2患者伴有MTC^[5]，故MTC的诊断极为关键。MTC起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞），C细胞多位于甲状腺中上交界处，MTC中的钙化实则为淀粉样物质局部包绕形成的钙盐沉积，超声图像上其钙化较甲状腺乳头状癌更显致密、粗糙，了解MTC特征性的强回声及特殊的发病位置可提高超声诊断的准确性^[6]。本组2例患者的甲状腺占位均符合上述改变。MEN-2中双侧肾上腺嗜铬细胞瘤发生率超过70%^[7]，研究认为我国MEN-2患者肾上腺病变发生率与文献报道相似，且多为良性、无功能病变^[8]。超声检查尤为灵活、便捷，能够快速发现受累腺体的病变，可作为甲状腺及甲状旁腺病变检查的首选方法。

不同亚型MEN的临床症状各不相同，同一亚型的MEN由于受累腺体发病顺序不一致，亦可有不同的临床表现，这是临床诊断MEN的难点。从多样的临床症状中提取有效信息并进行关联，配合超声检查加以验证，最终得出正确诊断是本研究的目的。病例1以阵发性高血压引起的头痛、头晕为首发症状，腹部超声检查提示双侧肾上腺多发实性占位，结合患者高血压病史超声诊断为双侧嗜铬细胞瘤，而此类病变常发生于一侧，该病例因双侧同时受累引起我们的注意，因此对其他内分泌腺体进行排查，胰腺未见异常，检查颈部时发现一侧甲状腺中上交界处存在实性占位，结合病灶的内部结构、发生位置及钙化特征，超声诊断为MTC，甲状腺、双侧肾上腺同时受累的特征更进一步佐证了我们的推断，因此超声诊断为MEN-2可能。病例2是一例年轻患者，尿路结石反复发作多年，我们首先考虑该症状是否因甲状旁腺亢进功能引起，因此通过超声检查发现甲状旁腺腺瘤，并意外发现甲状腺中上交界处的实性占位，超声诊断为MTC，随后扫查了胰腺及双侧肾上腺，发现右侧肾上腺占位，超声诊断为肾上腺嗜铬细胞瘤。因此，最后诊断为MEN-2可能，随后经实验室检查、影像学检查及病理结果证实。回顾这2例患者的超声诊断过程，虽初发症状不同，我们综合分析各症状之间的因果关系，逆向推理多个器官之间可能存在的关联，最终给予了精准的超声提示，节省了患者的诊治时间，提高了诊治效率，更是予以临床医师明确的诊疗方向，避免了“头疼医头，脚疼治脚”的尴尬及可能因延误诊断而导致病情恶化。

通过对本组2例患者临床资料的分析，我们总结以下心得：（1）由于MEN-2常累及多个内分泌腺体，故临床检查发现某一内分泌腺体发病时，应该及时排除其他腺体受累的可能，且因各腺体发病时间各异，应提示患者按时随访。（2）因双肾多发结石反复发作就诊的患者不可忽视甲状旁腺的病变。（3）MEN-2由基因突变引起，存在家族性发病的可能，尽量建议患者及家庭成员行基因检测，防患于未然。