近年来，随着社会经济的发展，环境污染日益加剧，各类癌症和肺部相关疾病（如肺癌、肺炎、肺结核、低氧性肺动脉高压等）的发病率明显升高。我国国家癌症登记中心的统计结果显示，2015年度中国确诊的患癌人数和死亡人数分别超过400万和200万，其中肺癌患病人数和死亡人数分别为73万和61万，占据我国癌类疾病发病率及死亡率的榜首^[1]，因此，肺部疾病也成为当今研究的焦点。肺部疾病治疗难度大，寻找有效的预防和检测手段是研究的重点。高通量测序和基因芯片技术的长足进步使生物标志物相关领域获得迅猛发展，其在疾病诊断与判断分期等方面发挥着重要作用^[2]。标志物的稳定程度决定其精准度，传统的生物标志物如微RNA（microRNA，miRNA）、短肽等在体内的稳定性较差，而近年研究的明星分子环状RNA（circular RNA，circRNA）具有独特的环状结构，拥有高度的稳定性、保守性和特异性，发挥着重要的调控功能^[3-4]。目前，circRNA的研究主要集中在肺癌方面，但在其他肺部疾病中的研究相对较少。本文从circRNA的发现过程出发，对其分类和在肺部相关疾病中的研究进展作一综述，以期为肺部疾病的诊治提供一定的理论依据。

区别于常规的线性RNA，circRNA缺少5′-端帽子和3′-端多聚A尾结构，其通过共价键连接首尾形成不易被降解的闭环状结构^[3-4]，半衰期长达48 h以上，具有高度的特异性、稳定性和保守性，能稳定存在于细胞质内^[5]，这些特性使其有望成为疾病诊疗的标志物和作用靶点。

1977年，Hewlett等^[6]率先用电镜在病毒中观察到单链闭合的circRNA分子，揭开了circRNA的研究大幕。2年后，Hsu和Coca-Prados^[7]首次在真核细胞中发现了circRNA。随后，Arnberg等^[8]和Cocquerelle等^[9]分别在酵母细胞和人体细胞的研究中取得突破，证实circRNA是广泛存在的。但此后的近20年，circRNA作为非编码序列其功能一直未被学术界得知，相关研究进入了空窗期。直到2012年，借助先进的RNA检测技术，Salzman等^[10]证实了circRNA在人类癌细胞及胚胎干细胞中广泛存在，使得circRNA再度成为研究热点之一。

从2013年Jeck等^[5]提出“外显子环化”理论到2014年Zhang等^[11-12]提出“内含子环化”现象，关于circRNA的产生机制仍在不断完善。根据成环方式的不同，circRNA可分为3种类型：外显子环化形成的circRNA（exonic circular RNA，ecircRNA）^[5]、内含子环化形成的circRNA（intronic circular RNA，ciRNA）^[11-12]、外显子-内含子环化形成的circRNA（exon-intron circular RNA，EIcircRNA）^[13]。其中，以ecircRNA最为常见^[14]。

CircRNA的作用机制可分为如下几方面：（1）内源性竞争RNA。Memczak等^[15]的研究表明，每个CDR1as分子能结合63个miRNA-7分子，从而影响靶基因的表达；进一步实验发现CDR1as过表达会导致机体发育迟滞，此时人工给予CDR1as可改善发育情况，证明CDR1as通过与miRNA-7结合而发挥作用。Hansen等^[16]研究证实，人和小鼠脑组织中的ciRS-7含70个miRNA-7结合位点，能抑制miRNA-7的表达。上述研究说明circRNA具有明显的miRNA海绵作用，有望成为基因诊疗层面的突破点。（2）调控基因转录过程。Zhang等^[12]研究表明，来源于内含子的ciRNA之所以能在细胞内积累，是因为它能逃离脱支酶的分解作用，并能与RNA结合酶Ⅱ相互作用，从而正向调节基因转录。（3）与RNA结合蛋白作用。EcircRNA能特异性结合细胞蛋白和RNA/DNA分子，如ecircRNA可同时作用于AGO蛋白和RNA聚合酶Ⅱ，从而调控基因转录^[17]。（4）其他。研究证实circRNA与线性RNA竞争剪接因子影响mRNA形成，进而影响蛋白质的合成^[18]。

CircRNA在肺癌中的作用已有较多研究涉及，但作为生物标志物及其作用机制仍需进一步研究阐明。

肺腺癌作为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的亚类，目前已有大量相关的研究。Zhu等^[19]首次运用微阵列芯片技术筛选肺腺癌组织中的circRNA，发现近60个circRNA分子的表达有改变，并证实hsa_circ_0013958表达上调与癌细胞的增殖、转移密切相关；此外，它含有大量miRNA-134结合位点，能特异性结合并抑制miRNA-134的作用，有望成为肺腺癌潜在标志物和诊疗靶点。Zhao等^[20]通过对4例早期肺腺癌患者的肿瘤样本和癌旁正常组织的测序分析，筛选出357个差异表达的circRNA，随后在14个样本中（4例肺腺癌，10例癌旁正常组织）用PCR技术验证了其中5个circRNA（hsa_circ_0404833、0406483、0006411、0401977、0001640），结果与生物信息学分析一致，表明circRNA能为此类疾病的早期诊断与干预治疗提供潜在靶点。

此外，Jiang等^[21]的研究表明，hsa_circ_0007385参与NSCLC的发生、发展进程，有望成为潜在的标志物和诊疗靶点。Zhang等^[22]的研究结果显示hsa_circ_0014130与NSCLC密切相关，可以作为NSCLC的一种生物标志物。Yao等^[23]的研究证实，hsa_circ_100876在NSCLC组织中的表达水平升高，Kaplan-Meier生存分析表明其高表达患者的总生存时间较短，认为hsa_circ_100876与NSCLC病程发展密切相关，有望成为NSCLC的特异性标志物和治疗靶点。Luo等^[24]的研究提示肺癌组织中hsa_circ_0000064表达升高，并且与TNM分期呈正相关，可作为肺癌的潜在生物标志物。

Huang等^[25]发现，外周活化的单核细胞中存在一系列解除控制的circRNA，并证明hsa_circ_0001937与肺结核发生密切相关。此外，肺结核患者血浆中hsa_circ_0009024的表达升高，而且经过抗结核治疗后其表达水平下降，有望成为肺结核诊疗的特异性标志物^[26]。

（1）链球菌。Hirai等^[27]通过基因序列分析精确鉴定了链球菌的分类，并挑选出致病性最强的菌株，该菌株的作用也被证实与circRNA有关。（2）社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（community acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus，CA-MASA）。Wan等^[28]完整检测了西伯利亚ST8/SCCmecⅣ的环状基因组序列，发现36.0%的基因组与美国菌株相比是反向的，正是这个原因导致该菌强大的致病性和免疫耐受性。（3）鸟杆菌属。鸟杆菌属ORT-UMN 88是一种革兰阴性菌，会导致家禽肺炎及肺泡炎。该菌株从火鸡肺中分离得到，成为研究细菌潜在毒素的研究热点。通过基因组测序发现ORT-UMN 88包含1个含2 397 867碱基对的环状染色体，证实该肺炎与circRNA密切相关^[29]。（4）真菌。Blasi等^[30]发现，外伤性皮炎致病菌黑色酵母菌的细胞壁厚而有力，能耐受各种极端的温度、酸碱度等，该酵母菌除了蛋白质编码基因以外，非编码RNA、circRNA及融合-转录基因均受到不同程度的调节，而且融合-转录基因的功能被证实与温度适应有关。

研究者发现，在低氧性肺动脉高压模型组肺组织中发现了60多个表达改变的circRNA，证明circRNA可能参与低氧性肺动脉高压调控机制^[31]。Wang等^[32]的研究选择了12个不同表达的circRNA，预测了可能与circRNA结合的miRNA，结果表明这些circRNA可能是疾病的生物标志物和潜在治疗靶点。

研究人员通过检测先天性心脏病肺动脉高压患者的血清样本，证实hsa_circ_0029642表达下调，提示hsa_circ_0029642有望成为肺动脉高压疾病的生物标志物^[33]。

研究表明circRNA在真核细胞中广泛存在并发挥着重要作用。相对于传统的生物标志物，circRNA具有高度的稳定性、特异性和保守性，已逐渐成为新一代的生物标志物和治疗靶点。肺部疾病的诊疗缺乏病程早期预防及诊断的特异性预测因子，目前circRNA在肺部疾病的研究中取得了一定进展，特别是在肺癌方面（如hsa_circ_0013958在肺腺癌、hsa_circ_0007385在NSCLC中均能起到生物标志物和潜在治疗靶点的作用），但对其作用机制的探讨相对较少。当前肺部疾病研究主要集中在肺癌方面，其他病种涉及相对较少；已报道的circRNA成环方式以外显子环化为主，而其他生成方式（如内含子环化、外显子-内含子环化）的研究报道相对较少，仍需进一步探索。