2019, Vol. 40
随着碳青酶烯类抗生素的广泛使用，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）已成为一个严重的公共卫生问题，全世界多个国家已经报道了CRKP的流行[1-2]。肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC）和新德里金属β-内酰胺酶（New Delhi metallo-β-lactamase，NDM）分别是A类和B类碳青霉烯酶中最重要的酶[3]，前者主要存在于成人对碳青霉烯类耐药的菌株中，而NDM多见于从儿童分离的菌株[4]。我国自2012年湖南省首次发现blaNDM-1阳性肺炎克雷伯菌分离株以来，已有几个地区发现了产blaNDM-1的肺炎克雷伯菌，尤以儿童感染多见[5-6]。CRKP感染患者的死亡率为30%~44%[7-8]，发生菌血症时其死亡率上升至71.9%[9]。与对碳青霉烯类敏感的肺炎克雷伯菌菌株相比，感染CRKP菌株的患者死亡率更高[9]。婴幼儿及早产儿免疫功能低下，对肺炎克雷伯菌普遍易感，一旦爆发肺炎克雷伯菌则难以控制，特别是在新生儿重症监护病房[10]。新生儿（尤其是早产儿）肺炎克雷伯菌感染起病隐匿，进展快，极为凶险，临床表现缺乏特异性[11]。本研究回顾性分析了本院收治的27例新生儿CRKP败血症的病例资料，报告如下。
1 资料和方法 1.1 研究对象2014年6月至2018年6月本院新生儿科住院患儿共17 244例，发生肺炎克雷伯菌败血症共94例，发生率为0.55%。其中血培养药物敏感性试验提示对碳青霉烯类抗生素耐药的共27例（均为晚发型败血症），发生率为0.16%，占所有肺炎克雷伯菌败血症患儿的28.7%。27例CRKP败血症患儿中，女11例（40.7%），男16例（59.3%）；体外受精-胚胎移植婴儿4例（14.8%）；自然分娩娩出9例（33.3%），剖宫产娩出18例（66.7%）；胎龄为29~32周，出生体质量为1 200~1 600 g，住院时间为49~102 d。患儿基础疾病的诊断参照《实用新生儿学》第4版[12]相关标准，其中新生儿呼吸窘迫综合征17例，新生儿肺炎3例，围生期感染3例，低血糖2例，新生儿坏死性小肠结肠炎1例，空肠扭转1例。纳入标准：入组患儿需符合败血症诊断标准，血培养结果为肺炎克雷伯菌，且药物敏感性试验结果显示碳青霉烯类抗生素耐药（纸片扩散法药物敏感性试验美罗培南抑菌圈直径＜20 mm）。
1.2 败血症诊断标准败血症的诊断标准参照《新生儿败血症诊疗方案（2003年，昆明）》[13]，包括确定诊断与临床诊断。
1.3 治疗方法及疗效标准所有确诊为CRKP败血症的患儿均在完成血培养后立即予美罗培南治疗，剂量为40 mg/kg，每8 h 1次，单次给药时间为2 h，待血培养结果明确后若临床症状明显好转则继续单药治疗，用药72 h病情无明显好转则结合药物敏感性试验予阿米卡星联合治疗。阿米卡星剂量标准参照《新生儿败血症诊疗方案（2003年，昆明）》[13]，出生体质量＜1 200 g者7.5 mg/kg、每天1次，出生体质量1 200~2 000 g且日龄7 d内者7.5 mg/kg、每天1次，出生体质量1 200~2 000 g且日龄＞7 d者10 mg/kg、每天1次，出生体质量＞2 000 g且日龄7 d内者10 mg/kg、每天1次，出生体质量＞2 000 g且日龄＞7 d者7.5 mg/kg、每12 h 1次，疗程为2~4周。疗效分为痊愈、显效和无效[14]。有效指痊愈+显效。
1.4 研究方法调取27例CRKP败血症患儿的病历，记录临床表现、辅助检查、血培养药物敏感性试验结果，分析美罗培南对27例患儿的治疗效果，并根据治疗效果分为美罗培南单药治疗有效组和美罗培南单药治疗无效需联合治疗组，分析两组患儿围产因素、感染CRKP前接受碳青酶烯类抗生素暴露等临床特征的差异。
1.5 统计学处理采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，两组间差异的比较采用独立样本t检验或t'检验；计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用χ2检验。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 美罗培南单药治疗有效组与无效需联合治疗组患儿围生期因素分析27例患CRKP败血症的新生儿中，美罗培南单药治疗有效13例，有效率为48.1%；采用联合治疗后总体有效20例，有效率为74.1%。两组患儿性别、胎龄、出生体质量、宫内窘迫、胎膜早破、剖宫产、母亲产前使用地塞米松及体外受精-胚胎移植等围生期因素差异均无统计学意义（表 1）。
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表 1 两组美罗培南治疗CRKP败血症患儿围生期因素分析 |
2.2 CRKP败血症患儿美罗培南单药治疗无效的危险因素分析
由表 2可见，美罗培南单药治疗无效需联合治疗组患儿存在外科手术后开放性伤口、感染性休克、无菌体腔液（脑脊液及腹水）培养阳性、感染时需有创机械通气的患儿比例均高于单药治疗有效组（P 均＜0.05），药物敏感性试验中美罗培南抑菌圈直径小于单药治疗有效组（P＜0.05），提示这5项因素与美罗培南单药治疗无效有关。
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表 2 两组美罗培南治疗CRKP败血症患儿的临床特点比较 |
2.3 CRKP败血症患儿预后
27例患儿治愈20例（74.1%），7例（25.9%）治疗无效死亡。死亡的7例患儿中，3例因感染难以控制家属放弃治疗死亡，2例因新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）术后感染难以控制、伤口愈合差家属放弃治疗死亡，2例因化脓性脑膜炎合并脑室扩张感染难以控制家属放弃治疗死亡。
3 讨论肺炎克雷伯菌是引起社区获得性感染及医院感染的重要病原菌，也是产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase，ESBL）的常见细菌之一。2017年中国细菌耐药监测网监测结果显示，主要临床分离菌种分布前20位菌株中克雷伯菌属居第2位，同时在各医院分离肺炎克雷伯菌对亚胺培南耐药率前10位医院中有4家为儿童医院[15]。由此可见，在儿童中CRKP呈逐渐流行趋势，应引起儿科医师高度重视。
自NDM-1阳性菌株被发现以来，碳青霉烯类药物治疗CRKP感染受到了挑战。有研究表明该治疗策略与儿童死亡显著相关，死亡率高达20%~64%[16-17]。为了提高经验治疗的疗效，本研究分析了27例CRKP败血症患儿的临床特点，以研究美罗培南单药治疗无效的危险因素，并寻求有效的临床治疗方案。目前有资料表明，在成年患者中，碳青霉烯类抗生素与至少2种药物联合治疗相比单药治疗或不包含碳青霉烯类药物的联合治疗方案死亡率下降12%[18]。2018年复旦大学附属儿科医院报道磷霉素联合美罗培南治疗新生儿CRKP感染疗效显著[19]。本院CRKP败血症患儿血培养药物敏感性试验结果提示CRKP多数仅对多黏菌素、替加环素、阿米卡星敏感，多黏菌素及阿米卡星存在耳、肾脏和神经毒性，替加环素禁用于8岁以下儿童，因此儿童单药应用仍受限。在本次回顾性研究中，27例CRKP败血症患儿均采用美罗培南治疗，其中美罗培南单药治疗有效率为48.1%（13/27），单药治疗无效予联合阿米卡星治疗有效率上升至74.1%（20/27），总体死亡率为25.9%（7/27）。CRKP败血症患儿存在外科手术后开放性伤口、感染性休克、无菌体腔液培养阳性、感染时需有创机械通气及药物敏感性试验中美罗培南抑菌圈直径偏小这5项因素与美罗培南单药治疗疗效有关，因此CRKP感染后合并严重并发症或细菌对药物耐药程度高时建议联合治疗。
本研究为回顾性研究，且样本量少，今后仍需要进行前瞻性多中心临床试验来确定抗感染的最佳治疗方法。此外，本研究对感染菌株未常规进行分子生物学分析，无法确定CRKP菌株基因类型，CRKP基因类型是否会影响CRKP败血症患儿的治疗策略仍需进一步探讨。
| [1] |
HOXHA A, KÄRKI T, GIAMBI C, MONTANO C, SISTO A, BELLA A, et al. Attributable mortality of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infections in a prospective matched cohort study in Italy, 2012-2013[J]. J Hosp Infect, 2016, 92: 61-66. DOI:10.1016/j.jhin.2015.06.018 |
| [2] |
MILLS J P, TALATI N J, ALBY K, HAN J H. The epidemiology of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae colonization and infection among long-term acute care hospital residents[J]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2016, 37: 55-60. DOI:10.1017/ice.2015.254 |
| [3] |
NORDMANN P. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: overview of a major public health challenge[J]. Med Mal Infect, 2014, 44: 51-56. |
| [4] |
LOGAN L K. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: an emerging problem in children[J]. Clin Infect Dis, 2012, 55: 852-859. DOI:10.1093/cid/cis543 |
| [5] |
ZHU J, SUN L, DING B, YANG Y, XU X, LIU W, et al. Outbreak of NDM-1-producing Klebsiella pneumoniae ST76 and ST37 isolates in neonates[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2016, 35: 611-618. DOI:10.1007/s10096-016-2578-z |
| [6] |
ZHANG X, LI X, WANG M, YUE H, LI P, LIU Y, et al. Outbreak of NDM-1-producing Klebsiella pneumoniae causing neonatal infection in a teaching hospital in mainland China[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59: 4349-4351. DOI:10.1128/AAC.03868-14 |
| [7] |
SCHWABER M J, KLARFELD-LIDJI S, NAVON-VENEZIA S, SCHWARTZ D, LEAVITT A, CARMELI Y. Predictors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae acquisition among hospitalized adults and effect of acquisition on mortality[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52: 1028-1033. DOI:10.1128/AAC.01020-07 |
| [8] |
PATEL G, HUPRIKAR S, FACTOR S H, JENKINS S G, CALFEE D P. Outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection and the impact of antimicrobial and adjunctive therapies[J]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2008, 29: 1099-1106. DOI:10.1086/592412 |
| [9] |
BORER A, SAIDEL-ODES L, RIESENBERG K, ESKIRA S, PELED N, NATIV R, et al. Attributable mortality rate for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bacteremia[J]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2009, 30: 972-976. DOI:10.1086/605922 |
| [10] |
STAPLETON P J, MURPHY M, MCCALLION N, BRENNAN M, CUNNEY R, DREW R J. Outbreaks of extended spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae in neonatal intensive care units: a systematic review[J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2016, 101: F72-F78. DOI:10.1136/archdischild-2015-308707 |
| [11] |
GHOTASLOU R, GHORASHI Z, NAHAEI M R. Klebsiella pneumoniae in neonatal sepsis: a 3-year-study in the pediatric hospital of Tabriz, Iran[J]. Jpn J Infect Dis, 2007, 60(2/3): 12612-12618. |
| [12] |
邵肖梅, 叶鸿瑁, 丘小汕. 实用新生儿学[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2014: 398.
|
| [13] |
中华医学会儿科学分会新生儿学组, 《中华医学会中华儿科杂志》编辑委员会. 新生儿败血症诊疗方案(2003年, 昆明)[J]. 中华儿科杂志, 2003, 41: 897-899. DOI:10.3760/j.issn:0578-1310.2003.12.005 |
| [14] |
《抗菌药物临床试验技术指导原则》写作组. 抗菌药物临床试验技术指导原则[J]. 中国临床药理学杂志, 2014, 30: 844-856. |
| [15] |
胡付品, 郭燕, 朱德妹, 汪复, 蒋晓飞, 徐英春, 等. 2017年CHINET中国细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志, 2018, 18: 241-251. |
| [16] |
DAIKOS G L, TSAOUSI S, TZOUVELEKIS L S, ANYFANTIS I, PSICHOGIOU M, ARGYROPOULOU A, et al. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: lowering mortality by antibiotic combination schemes and the role of carbapenems[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58: 2322-2328. DOI:10.1128/AAC.02166-13 |
| [17] |
MONTAGNANI C, PRATO M, SCOLFARO C, COLOMBO S, ESPOSITO S, TAGLIABUE C, et al. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections in children: an Italian retrospective multicenter study[J]. Pediatr Infect Dis J, 2016, 35: 862-868. DOI:10.1097/INF.0000000000001188 |
| [18] |
RODRÍGUEZ-BAÑO J, CISNEROS J M, GUDIOL C, MARTíNEZ J A. Treatment of infections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae[J]. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2014, 32(Suppl 4): 49-55. |
| [19] |
YIN D, ZHANG L, WANG A, HE L, CAO Y, HU F, et al. Clinical and molecular epidemiologic characteristics of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection/colonization among neonates in China[J]. J Hosp Infect, 2018, 100: 21-28. DOI:10.1016/j.jhin.2018.05.005 |