Kennedy病又称脊髓延髓肌萎缩症(spinal and bulbar musongoingcular atrophy)，是一种临床少见的疾病。现报告1例海军军医大学(第二军医大学)长海医院收治的散发Kennedy病，并系统回顾文献总结经基因检测证实的Kennedy病例的临床资料，旨在了解我国Kennedy病患者的临床特点。

患者男，52岁，因“四肢肌肉肉跳感1年余，面部肌肉跳动1个月余”于2018年4月28日收入海军军医大学(第二军医大学)长海医院。患者2017年上半年出现无明显诱因四肢肌肉跳动，同年出现双手震颤，为姿势和位置性震颤，无明显肢体无力、麻木、萎缩，同等运动量易疲劳。年底健康体检时查血脂偏高，谷氨酸转氨酶增高(具体数值不详)，遂开始口服阿托伐他汀20 mg，每天1次，治疗一段时间后自行停药。2018年2月复查天冬氨酸转氨酶为60.4 U/L(参考值＜64 U/L)，肌酸激酶为1 515.1 U/L(参考值＜200 U/L)。2018年3月再次复查天冬氨酸转氨酶为142.9 U/L，乳酸脱氢酶为342.9 U/L(参考值120~250 U/L)，肌酸激酶为4 579.1 U/L，肌电图检查示多发性周围神经病之神经电生理表现。2018年4月开始出现双侧面部肌肉跳动，运动耐受性情况同前。已婚已育，40余年前有舌咬断再缝合病史，无类似家族史，否认性功能下降。体格检查示：神志清楚，言语清晰；双侧鼻唇沟对称，咽反射灵敏，舌肌萎缩及纤颤，四肢肌力、肌张力正常，四肢肌肉无萎缩，双侧肢体针刺觉对称、无减退。双侧病理征阴性。四肢腱反射(++)。双上肢及下肢可见肌肉束颤。双侧乳房无发育。实验室检查示肌酸激酶为1 206 U/L。血、尿、大便常规和肝肾功能、电解质、血糖、血脂、甲状腺功能、肿瘤标志物、自身免疫抗体全套、肌炎全套抗体检查均为阴性。睾丸彩色超声检查未见异常。肌电图检查提示慢性神经源性损害改变。脑脊液常规、生物化学、细胞学检查均正常。北京迈基诺基因科技有限责任公司基因检测结果显示雄激素受体(androgen receptor，AR)基因第1外显子中CAG重复序列数为40(图 1)，支持Kennedy病诊断。

图 1 患者血样本雄激素受体基因第1外显子中CAG重复序列数为40

分别在万方数据、中国知网数据库中，以“Kennedy病”“肯尼迪病”“X连锁隐性遗传性脊髓延髓型肌萎缩”为关键词，检索2007年1月1日至2017年12月31日发表的文献，去除会议论文及硕士、博士毕业论文后共检索到文献117篇，因有1篇博士毕业论文和1篇硕士毕业论文内容详细，故录入，所以共纳入119篇文献。然后去除综述、重复报道、资料不详细及分别从Kennedy病的检验值、检查结果进行报道的文献，最终纳入63篇文献^[1-63]，共170例患者，加入本文报道的1例，共有171例患者。171例Kennedy病患者分属于46个家系，其中9例患者标明CAG重复序列数＞40；1例标明CAG重复序列数＞50；9例未写明具体CAG重复序列数，但相应文献明确说明该患者已经基因检测证实，所以也纳入研究；1例仅在家系筛查时查出CAG重复序列数为54，但未出现临床症状，故未纳入研究，所以最终纳入患者170例，其中只有3例为非汉族人，均为广西壮族。

170例患者均为男性，发病年龄为13~61岁，其中6例患者未标明发病年龄，但文献中标明起病年龄范围为28~31岁和45~50岁，余164例患者的平均发病年龄为(39.12±10.21)岁。由图 2可知，Kennedy病患者发病年龄集中在30~50岁，但是首次出现临床症状的年龄＜20岁的患者也有8例，说明Kennedy病患者在青少年期即可出现临床症状。从发病至确诊最短时间为1个月，最长为432个月(36年)，平均时间为(104.79±83.86)个月，从发病至确诊时间≥10年的患者有46例(27.06%)，≥20年14例(8.24%)。164例患者的平均就诊年龄为(48.04±8.94)岁。去除9例未明显标明CAG重复序列数的病例，余161例患者的CAG重复序列数最小为35，最大为65，平均为49.00±4.66，对其发病年龄和CAG重复序列数行Pearson相关性分析，结果显示两者呈负相关(r=-0.272，P=0.001)。

图 2 文献中164例Kennedy病患者发病年龄分布情况

170例Kennedy病患者中最常见的首发症状为双下肢无力，尤其是双下肢近端无力(93例，54.71%)，其次是四肢无力(38例，22.35%)，以手部震颤为首发临床表现者11例，以乳房发育为首发表现者7例，以上肢肌力弱起病者11例，以延髓症状起病者4例，以性功能下降起病者2例，以下肢痛性痉挛者2例，以肢体麻木起病者2例。随着疾病的发展，至就诊时出现雄激素不敏感的临床表现包括乳房发育和(或)性功能减退者共93例(54.71%)，43例患者无乳腺发育和性功能下降，另有34例文献中未说明是否有乳腺发育和(或)性功能下降的表现。从发病至确诊≥240个月的患者中，除1例未标明外，其他13例患者均存在乳腺发育和(或)性功能下降。143例(84.12%)患者有舌肌萎缩及纤颤，但大部分文献未说明患者是否有明显的饮水呛咳。肌力下降患者中四肢近端、远端肌力最低为3级，即使是从发病至确诊时间为432个月的患者，就诊时亦没有出现瘫痪在床的情况，但是需借助轮椅。170例患者的神经系统体格检查均以下运动神经元体征为主，可见轻度的肌肉萎缩、束颤，肌力轻度减退且以肢体近端明显，腱反射减弱或消失。

去除33例文献中未说明肌酸激酶具体数据的患者和1例报告正常的患者，余136例Kennedy病患者的肌酸激酶水平为84~38 620 U/L；肌酸激酶正常和未明确说明肌酸激酶增高者共15例，余155例(91.18%)患者肌酸激酶升高。107例患者文献中写明了血糖水平，其中14例患者诊断为糖尿病、1例患者空腹血糖升高。133例写明了三酰甘油水平，升高者56例；117例写明了低密度脂蛋白水平，升高者21例；117例写明了胆固醇水平，升高者23例；77例写明了甲状腺功能指标，其中1例诊断为甲状腺功能亢进症；118例写明了谷氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平，其中17例患者出现谷氨酸转氨酶轻至中度升高，18例患者出现天冬氨酸转氨酶轻至中度升高。

Kennedy病由美国Kennedy等^[64]于1968年首次报道，是一种晚发的X连锁隐性遗传病，可累及多系统，其病因为AR基因第1个外显子CAG重复扩增所致^[65]，患者通常于成年期发病，国内该病由张社卿等^[66]首次报道。新的欧洲神经科学联合会指南将患者CAG重复序列数≥35定为诊断Kennedy病的依据^[67]，与亨廷顿病和七种脊髓小脑共济失调(seven spinocerebellar ataxias)同属于CAG多聚谷氨酰胺异常扩增性疾病^[68]。

Kennedy病的平均发病年龄为40岁左右，通常在18~60岁^[69]。在发病超过20~30年后，患者一般都要依赖轮椅^[64]。也有文献报道，患者在成年之前即可出现临床症状^[70]，与本研究结果一致。文献报道，CAG重复序列数与发病年龄呈负相关^[71-72]，但与疾病的严重程度、病情并没有明显相关性^[73]，亦与本研究结果一致。

一项纳入57例Kennedy病患者且大多数为欧洲、美国人群的研究表明，肌肉痛性痉挛通常是Kennedy病首发症状，但是下肢无力、震颤和延髓肌也较常见，并且肢体无力常为末梢型^[69]。病程中，患者也会出现震颤，且通常为手部震颤。除肢体无力外，感觉系统也会受累，临床表现包括麻木和(或)刺痛，下肢末端感觉异常常更明显^{[71, 74]}。文献报道大多数患者即使在神经系统体格检查时未出现感觉系统的损害，亦会表现有轻微的震动觉损害^[75]。但在神经电生理检查时，即使运动神经传导速度在正常范围内，也可以观察到感觉神经动作电位(sensory nerve action potential，SNAP)下降或缺失^{[69, 76-77]}。病理学研究表明，周围神经中背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)神经元或大的有髓感觉神经纤维是Kennedy病患者感觉神经元受损的主要部位^[78]。此外，在DRG神经元细胞核和细胞质中均可以观察到AR聚集，并且与CAG重复序列数有关^{[76, 79]}。研究发现在CAG重复序列数较少的患者中存在SNAP的降低^[76]，然而在国内的病例中并未见到这一情况^[77]。

与其他运动神经元疾病如肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等相比，Kennedy病进展非常缓慢，肌力下降每年约为2%^[80]。

亦有Kennedy病患者存在自主神经系统损害的报道，且通常为亚临床型^[81-82]。日本一项纳入144例Kennedy病患者的研究中，12%的患者存在Brugada综合征电生理改变，表现为右侧前胸导联不止1个ST段弓背向上抬高^[83]。也有研究用弥散张量影像学分析的方法分析Kennedy病患者白质损伤的程度，结果发现Kennedy病患者存在运动神经系统的广泛损害，尤其皮质脊髓束显著受损^[84]。在一项纳入10例Kennedy病患者的研究中，用¹⁹氟-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像检查发现前额叶存在葡萄糖低代谢^[85]。

由于延髓支配肌肉的受累，随着疾病的进展，Kennedy病患者处理口腔分泌物的能力下降，如果用钡餐造影观察吞咽功能缺陷的患者，咽喉部常有钡餐残留，可能导致吸入性肺炎的发生^{[73, 86]}。Kennedy病因延髓支配肌肉和呼吸肌受累也可能使患者的预期寿命缩短^[87]。

神经系统体格检查常发现Kennedy病下运动神经元损伤，包括肌肉萎缩、束颤、腱反射减弱或消失。肢体无力通常从下肢开始^{[69, 71]}，也可以表现为末梢型感觉缺失，约90%的患者在行肌电图检查时发现SNAP振幅降低^[69]。既往的研究表明，Kennedy病患者会有肌酸激酶的升高^[88]，而且在没有出现临床症状之前即可检测到^[89]。除肌酸激酶升高外，肝脏的酶谱如谷氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶亦有轻度升高^[87]。也有文献报道Kennedy病患者存在葡萄糖、血脂和胆固醇的代谢异常^{[69, 77, 90-91]}。

AR是细胞核受体，与配体结合后发挥作用，其最主要的配体是睾酮和二氢睾酮。动物实验研究表明，这些配体对Kennedy病的发展至关重要^[69]，依据如下：(1)异常表达AR的雄性转基因小鼠会出现类似Kennedy病的临床症状，而雌性小鼠不会；(2)当雄性小鼠被阉割^[92]或给予抗雄激素药物亮丙瑞林^[93-94]后临床表现会改善，而给雌性转基因小鼠睾酮后，Kennedy病症状则更明显；(3)携带此基因的杂合子女性通常没有临床症状，而纯合子的女性携带者目前只有1个家系的报道，且临床症状很轻^[95-96]，因此其发病机制是配体依赖性的AR从细胞质易位到细胞核且可在细胞核内毒性聚集^[97]。但是，目前研究最终却不支持对Kennedy病患者进行降雄激素治疗^[98]。线粒体功能损伤导致的氧化应激可能也参与了Kennedy病的发病，因此针对线粒体功能损伤的治疗可能是一个潜在的治疗途径^[99]。也有研究证明发生Kennedy病时存在自噬改变。组蛋白去乙酰化酶6(histone deactylase 6，HDAC6)通过自噬在Kennedy病的蛋白质降解中发挥重要作用^[100]，而且在Kennedy病诱导的多能干细胞中HDAC6也减少^[101]。也有文献报道，AR激活功能区域2(activation function 2，AF2)的调节是发生Kennedy病的关键机制之一，因此，AF2可以作为潜在的调节毒性AR活性的药物靶点，如1-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]-2-[(2-苯氧乙基)磺酰基]-1H-苯并咪唑可以减轻神经元丢失、神经源性肌萎缩和睾丸萎缩，因此调节AF2可以作为潜在的Kennedy病治疗方法之一^[102]。

动物模型研究表明，Kennedy病首先是骨骼肌的损害，进而导致了运动神经元的功能障碍和丢失^[103]。Kennedy病容易被误诊为ALS，ALS有上运动神经元的损伤如腱反射亢进、肢体痉挛等，且ALS进展较快，通常为非对称性，肌电图检查可发现Kennedy病患者SNAP振幅似乎比ALS更低^[104]。Kennedy病也容易被误诊为重症肌无力、慢性炎症性多发性神经病、多发性肌炎、代谢性肌病等，如果检测乙酰胆碱受体抗体为阴性且对胆碱酯酶抑制剂无应答或应答不良，应考虑其他疾病如Kennedy病可能。

总之，Kennedy病是一种少见的疾病，病因明确，随着对Kennedy病的逐渐认识以及国内基因检测的普遍开展，其误诊和漏诊率都有所降低，但是目前仍缺乏有效的治疗方法。同时在治疗Kennedy时患者也应注意防摔倒、防骨折、防误吸，以降低死亡率。