2. 解放军东部战区总医院男科, 南京 210002
2. Department of Andrology, General Hospital of PLA Eastern Theater Command, Nanjing 210002, Jiangsu, China
空气污染于工业革命后进入研究者视线,其高覆盖率及难治理等问题给人体健康带来巨大压力。据联合国环境规划署报道,低收入和中等收入国家中有超过10万座城市的空气质量不符合世界卫生组织标准,每年约有600万人因空气污染死亡[1]。美国在2013年仍有41%的人口生活在空气污染水平较高的城市[2]。我国环境生态部发布的公报显示,2017年全国338个地级及以上城市中仍有239个城市空气质量不达标,占70.7%(239/338)[3]。女性妊娠期间代谢适应过程复杂,极易受到外界因素干扰,作为外暴露因素之一,空气污染对于妊娠期并发症的影响逐渐成为研究热点。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)和妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)是孕妇围产期主要疾病。1993-2014年,美国HDP发病率从5.3%上升到9.1%[4]。与1979-1980年相比,2008-2010年美国的GDM平均发病率从0.3%上升到5.8%[5]。目前,此类妊娠期并发症的治疗手段有限,无法从根本上控制其发展。找出妊娠期并发症的可控危险因素,将有利于妊娠期并发症的防治。
1 空气污染对GDM的影响及机制 1.1 空气污染物中各成分对GDM的影响2型糖尿病是一种全球流行病,以胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损为特征。据估计,2017年全球约有4.51亿成年糖尿病患者,预计到2045年将增至6.93亿[6]。GDM作为妊娠期最常见并发症之一,其主要危险因素与2型糖尿病大致相同[7]。据不完全统计,包括发展中国家在内的一些国家,从20世纪末到2007年约20年间GDM发病率增加了30%以上,成为一种新兴全球流行病[8]。既往认为肥胖、高龄和2型糖尿病家族史等会增加GDM患病风险,但高达50%的GDM患者并无以上典型危险因素[9]。因此,环境因素在GDM发病中的作用越来越受到重视,与妊娠并发症有关的空气污染物主要包括各种粒径的颗粒物和氮氧化合物(nitrogen oxide,NOx)、臭氧(ozone,O3)、一氧化碳(carbon monoxide,CO)等气溶胶成分。
1.1.1 细颗粒物(fine particulate matter,PM2.5)对GDM的影响PM2.5是指环境空气中气体动力学当量直径<2.5 μm的颗粒物,被认为是慢性疾病发展的主要环境因素之一[10]。流行病学证据表明,PM2.5可能导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生[11],考虑到GDM与2型糖尿病的危险因素相似,PM2.5可能也具有促使妊娠期妇女葡萄糖代谢紊乱的作用。然而,目前关于PM2.5暴露与GDM之间关系的研究呈现出不一致的结果。部分研究支持PM2.5暴露与GDM无关联,如van den Hooven等[12]研究发现,居住于较大交通密度区域的母亲没有更高的不良出生结局或妊娠并发症风险;Fleisch等[13]研究发现PM2.5暴露与糖耐量受损呈正相关,而与GDM发病无关;Robledo等[14]研究也发现PM2.5与GDM发生风险无关。多数研究则认为PM2.5暴露是GDM的危险因素,如Hu等[15]基于对14 000余例GDM患者的调查发现,在以围绕妊娠开始为零界点的前后3个月,PM2.5暴露量的增加与GDM发生风险升高显著相关[比值比(odds ratio,OR)=1.20,95%置信区间(confidence interval,CI):1.13~1.26];Shen等[16]研究也得出类似结果。此外,研究者们还发现妊娠期女性受PM2.5影响致GDM发病有一些易感因素。Fleisch等[17]调查发现,在对调查对象进行年龄分层后,只有年龄<20岁的亚群体的GDM发病率与PM2.5暴露之间存在关联性,这可能与该群体较高的分钟通气量和活动水平及较多的户外时间有关。Haberzettl等[18]则发现体质量指数(body mass index,BMI)较高的女性更易受到空气污染影响,该结果在动物实验中亦得到证实,在饮食诱导的肥胖大鼠实验中发现,PM2.5暴露可抑制胰岛素刺激的骨骼肌内皮型一氧化氮合酶的磷酸化,并加速系统性胰岛素抵抗的进展。
1.1.2 NOx对GDM的影响NOx的气体动力学当量直径与燃烧相关的颗粒物水平一致(<1 μm,PM1),甚至与燃烧相关的超细颗粒物(<0.1 μm,PM0.1)水平相当,因以相比于PM2.5,NOx对妊娠期女性GDM发病的影响可能更大。继van den Hooven等[12]首次报道NOx与GDM发病无关联后,Malmqvist等[19]第1次报道了NOx是GDM的危险因素(OR=1.69,95% CI:1.41~2.03)。随后支持NOx暴露促进GDM发病这一观点的研究逐渐增多,如Robledo等[14]发现NOx暴露会增加GDM患病风险(OR=1.09),Pedersen等[20]报道二氧化氮(nitrogen dioxide,NO2)与GDM发病风险呈正相关(OR=1.24),Pan等[21]研究发现高暴露于一氧化氮(nitric oxide,NO)的妊娠期女性患GDM的风险较其他女性高出20%,Lin等[22]发现NO暴露与妊娠早期和妊娠中期GDM的发病风险相关[调整后OR=1.05,95% CI:1.02~1.08;调整后OR=1.05,95% CI:1.02~1.08)。
1.1.3 O3对GDM的影响相比于前2种空气污染物,关于O3的专项研究并不多。Hu等[15]研究发现,O3暴露量与GDM患病风险呈正相关(OR=1.18,95% CI:1.15~1.21),且暴露危险时间窗涉及到整个孕期;但Robledo等[14]认为O3的暴露似乎只增加了妊娠中期GDM的患病风险,在妊娠早期与GDM的患病风险没有关联。虽然关于O3暴露对妊娠期女性患GDM风险的研究结果不完全一致,但O3暴露可增加妊娠期女性患GDM风险的结论不可忽视。
1.2 空气污染致GDM发病的可能机制空气污染致GDM发病的确切机制尚不清楚,但氧化应激和全身炎症反应作为慢性病最常见的病理过程,其在空气污染致GDM的机制研究中也受到广泛关注。尽管空气污染物在进入气道并到达肺泡的过程中多数可被肺防御屏障清除,但仍有部分残余物可与肺泡内皮发生氧化应激反应或进入血液循环系统诱发毒性效应,刺激活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成。在妊娠大鼠中发现,PM2.5暴露后胰腺组织谷胱甘肽过氧化物酶水平降低,而丙二醛(ROS过氧化的终产物)水平升高[23]。空气污染物中的O3是一种已知的强氧化剂,能产生过氧化氢、羟自由基和超氧化物,加重机体抗氧化防御的失衡,且ROS的产生与抗氧化防御之间的不平衡被认为是胰岛素信号转导途径改变的主要原因之一[24]。
氧化应激与炎症反应密切相关。环境污染物成分暴露使人体外周血单个核细胞显著增加,促发机体炎症反应,使体内白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)、C-反应蛋白、干扰素γ和肿瘤坏死因子α等炎性因子含量增加[25-27],促进妊娠期胰岛素抵抗和糖耐量异常,进而引发GDM。除了释放炎性因子,炎症反应还可激活可诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS),产生过量NO,反向抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPAR γ)的激活并降低胰岛素敏感性[28];同时,iNOS也能诱导超氧化物的产生,形成强氧化剂过氧亚硝酸盐,降低脂肪细胞和肌细胞中葡萄糖转运蛋白4的表达,引起胰岛素抵抗和内皮功能障碍,并单方面减少β细胞分泌或产生胰岛素[29]。而胰岛素敏感性降低、分泌减少和抵抗性增强均可促进GDM的发生。
此外,在机体代谢方面,PM2.5也可使胰腺组织中的葡萄糖转运蛋白2转录表达减少,导致细胞外葡萄糖积聚,引起机体葡萄糖代谢紊乱及含量比例异常[23]。急性O3暴露后大鼠肝脏和脂肪组织中α2-巨球蛋白、脂联素和骨桥蛋白含量增加,磷酸化胰岛素受体底物1减少[30],具有诱导葡萄糖不耐受和系统代谢效应的能力。而机体代谢异常是诱发GDM的重要危险因素。
2 空气污染对HDP的影响及机制 2.1 空气污染物中各成分对HDP的影响妊娠期女性是高血压疾病易感人群,为适应胎儿发育需求,母体血容量、心脏容量会随孕期的增加而增大,心率增快,血流动力学发生变化,从而使心血管系统的压力升高。HDP是产科医师在临床妊娠管理中重点关注的疾病之一,发病率为5.2%~8.2%,可使其晚年患心血管疾病风险增加1.4~3倍[31]。女性妊娠期间暴露于空气污染物将加重血管系统的病理改变,易患HDP。
2.1.1 颗粒物对HDP的影响与GDM相同,目前有关颗粒物对HDP影响的研究结果并不一致。2009年,一项研究发现PM10和PM2.5水平升高与分娩时患先兆子痫风险增加相关[32];2011年,van den Hooven等[33]研究发现PM10与整个妊娠期收缩压急剧升高相关;2014年Pedersen等[34]研究发现PM2.5暴露后HDP(妊娠高血压、先兆子痫或合并结局)的发生风险增加(OR=1.47,95% CI:1.27~1.68);2017年,来自安全劳动/空气质量和生殖健康研究联合会的数据分析也支持暴露于空气污染物会增加HDP发生风险[35]。然而,另外也有研究结果与上述研究结论不同,Savitz等[36]在对个体协变量、社会经济剥夺和分娩医院进行校正后,未发现妊娠早期或中期PM2.5暴露与HDP存在关联;Assibey-Mensah等[37]研究结果也表明PM2.5、PM0.1和聚集态颗粒暴露并没有增加患HDP的发生风险。
2.1.2 气溶胶成分对HDP的影响关于空气污染物中气溶胶成分对HDP影响的研究结果也不一致。van den Hooven等[33]、Pedersen等[34]和Zhu等[35]认为NOx暴露量的增加与HDP发生风险增加相关,但Savitz等[36]在对个体协变量、社会经济剥夺和分娩医院进行校正后,未发现妊娠早期或中期NO2暴露与HDP存在关联。在对O3的研究中,虽然有研究支持O3暴露与HDP患病呈正相关[38],但对于O3暴露的危险时间窗问题并未统一。此外,Rudra等[39]研究发现CO与HDP发病风险存在强正相关性。
2.2 空气污染致HDP发病的可能机制系统性炎症、氧化应激和内皮功能障碍被认为在妊娠早、中、晚期的HDP发展中起作用。当空气污染物吸入肺部后,引发局部氧化应激和炎症反应,释放细胞因子(如与子痫前期发病机制相关的炎性因子IL-6等)进入母体循环系统,并到达胎盘,导致胎盘炎症、全身氧化应激和母体螺旋动脉重构失败[40],致使妊娠早期胎盘异常形成。妊娠中期胎盘异常引起的胎盘灌注减少可导致缺氧胎盘释放抗血管生成因子进入母体循环,随后引发内皮功能障碍。PM2.5暴露与血管内皮功能障碍标志物(细胞间黏附分子1、血管细胞黏附分子1)的血液水平升高有关[41],同时CO可穿过胎盘,其对胎儿血红蛋白的亲和力比氧气大,因此暴露于CO可导致长期并加重缺氧状态,促进有利于HDP发病的病理条件改变,进而导致妊娠晚期HDP的临床表现。此外,妊娠早期接触空气污染物与高密度脂蛋白的增加有关,可加速动脉粥样硬化的进展,成为导致血压升高的另一途径机制[42]。在基因层面上,N5, 10-亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因C677T多态性中的纯合TT是HDP的危险基因型,该基因型与空气污染的交互作用提高了妊娠期女性对HDP的易感性[43]。
3 针对空气污染的妊娠期防护空气污染是一种可补救的环境触发因素,可通过人为干预减轻空气污染程度或降低人与空气污染物接触机会,做好空气污染防护工作对降低妊娠期并发症发病风险有很大益处。政府层面应加强空气质量监管能力,使空气质量信息更透明化。妊娠期妇女应减少有污染室外的活动时间,尤其是在妊娠早期应做好个人防护工作。此外,妊娠前高BMI是GDM的独立危险因素[44],控制妊娠前BMI在正常范围内(BMI<25 kg/m2)有利于降低妊娠期并发症的发生风险。预防性地补充维生素D(正常情况下400 U/d,若缺乏可加大剂量最高至1 200 U/d)可有效降低GDM患者不良妊娠的发生风险[45]。妊娠前口服维生素C(1 000 mg/d)、维生素E(400 U/d)有利于减轻在空气污染环境下发生氧化应激和炎症反应,加服叶酸(0.4 mg/d)、钙片(500 mg/d)对妊娠期女性患HDP有预防作用[46]。
4 小结虽然目前关于空气污染对妊娠期并发症影响的相关研究还不是很多,且研究结果并不完全一致,但从疾病预防的角度和多数研究结果来看,我们更倾向于认为空气污染的暴露对妊娠期女性会产生不利影响。目前研究的矛盾主要集中于颗粒物对妊娠期并发症的发病影响,多数研究支持颗粒物暴露为危险因素的观点,少数研究则持不同看法。我们认为这种差异性很可能是各研究中空气污染严重程度不同及组成成分比例差异所造成的,Choe等[47]的研究结果很好地佐证了这一观点,他们发现妊娠期女性越靠近交通主干道生活,其GDM的发病率就越高,且与颗粒物关联程度越大。关于气溶胶污染物成分对妊娠期并发症的影响观点大致相同,即气溶胶污染物成分为妊娠期并发症发病的危险因素。这可能与气溶胶成分本身的性质有关,气溶胶污染物相比于颗粒物进入肺部后弥散程度更大,更容易被机体吸收。对于O3暴露危险时间窗的认识尚未达成统一,较多研究偏向于妊娠的中、晚期阶段。
空气污染对妊娠并发症影响的机制尚不明确。根据目前的研究结果,我们认为空气污染物进入体内诱发机体产生氧化应激反应为首要环节,产生ROS或自由基,从而诱发全身或局部的炎症反应,使血液循环系统内炎性因子升高,直接作用于内皮或胰腺等靶组织,或通过抑制组织细胞蛋白的转录表达(葡萄糖转运蛋白2、PPAR γ等)间接作用加剧妊娠期并发症发病前期病理过程。另外,空气污染物也可通过直接刺激作用于靶器官从而对妊娠期女性健康造成压力。
目前有关空气污染对妊娠期并发症影响的研究仍存在以下不足之处:(1)多数空气污染研究依赖于中央空气监测站的数据,但这些数据无法充分算出空气污染物的空间对比水准;另一部分研究选择使用模型评估空气污染水平,但由于输入数据的限制,模型也会受到不确定性的影响,且大多数研究并未将所有的空气污染物进行依次分层,无法排除其他污染物对所研究对象的干扰。(2)大部分研究并未把遗传因素考虑到协变量中,而遗传因素在糖尿病和高血压病的发病风险中均占较大的比例。
我国是人口大国,空气污染状况严重,但相关的研究尤其是大规模的队列研究并不多,虽然可以借鉴他国的研究成果,但人种差异这一变量是无法忽视的,而且各国空气污染情况差异较大,因此我们还是需要构建自己的队列,开展并完善相关研究,为妊娠期并发症的防治提供强有力的依据。
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