水通道蛋白（aquaporin，AQP）广泛分布于动物、植物和微生物中。1988年，美国学者Denker等^[1]在分离红细胞Rh抗原时偶然发现并证明了一种高效介导跨膜水转运的特异性通道蛋白，后将其命名为AQP1。迄今为止，已在哺乳动物体内发现了13种AQP（AQP0~AQP12）^[2-4]。AQP的功能主要是参与水的吸收、排出及维持细胞内外水平衡，参与组织器官水肿的形成和消除，在维持机体水平衡中起重要作用，且与水平衡紊乱导致的一系列疾病密切相关^[5-7]。AQP也参与调控一些重要的细胞功能，包括细胞增殖和迁移、细胞凋亡、吞噬作用和神经信号传导等^[8-10]。AQP1是分布于神经系统的最主要AQP^[11-12]，在三叉神经节、背根神经节和肠神经系统等周围神经系统的神经元和神经胶质细胞均有表达，可能在维持周围神经系统病理状态下细胞内外的水平衡中起关键作用^{[5, 13]}。啮齿动物模型中有限的数据表明AQP1参与外周疼痛感觉，并与糖尿病性肠功能障碍有关^[14]，因此，对AQP1结构与功能的研究将有助于深入理解神经系统的病理生理活动，并为临床治疗提供新的途径和方法。本文就AQP1在周围神经系统中的分布与功能研究进展作一综述。

AQP1是特异性跨膜水转运膜内蛋白，其分子结构可以体现出AQP家族的一般特征^{[10, 15]}。人AQP1基因由3个内含子和4个外显子构成，定位于染色体7q14^[16]。AQP1蛋白一级结构是由269个氨基酸残基组成的6次跨膜的单肽链，其氨基末端和羧基末端均位于细胞膜的细胞质侧，含3个细胞外环（A、C、E）和2个细胞内环（B、D）^[10]。AQP1二级结构分别由36%~40%的α螺旋和42%~43%的β片层构成^[17]。它含有6个跨膜的疏水α螺旋及包含天冬氨酸-脯氨酸-丙氨酸（asparagine-proline-alanine，NPA）结构基序的反向平行β片层，这些片层伸入磷脂双层，并在质膜上形成只允许单个水分子通过的孔道^[10]。AQP1的三维结构是“沙漏”模式，包含NPA的B、E环折返穿入脂质双分子层，并且与邻近的跨膜区形成2个半孔道（hemipore-1、2），彼此对称分布构成一个狭窄的分子通道，而NPA基序则位于通道的核心^[17]。AQP1四级结构是由4个对称排列的长5 nm、直径为3.2 nm的圆筒状亚基包绕而成的四聚体^[18-19]，每个亚基均可独立成为水通道，水分子成单一纵列进入弯曲狭窄的孔道，孔道中的极性与偶极力会帮助水分子旋转以适当的角度通过狭窄的通道，另外孔道中存在的一个带正电的区域会排斥带正电的离子，从而避免了水合质子的通过^{[14, 17]}。因此，水通道能选择性地通过大量的水，不允许其他离子或分子通过，四聚体的结构对于维持单个亚基的位置有重要意义。

自2004年发现了三叉神经节中AQP1 mRNA的表达^[20]，研究者们在对周围神经系统中AQP1的表达、调节和功能方面取得了显著进展。目前已发现AQP1可表达于三叉神经节、牙周鲁菲尼神经末梢、背根神经节和肠神经系统中的神经元或神经胶质细胞，可能参与周围神经系统神经节和神经纤维束在生理和病理情况下水平衡的调节，并且AQP1还可能参与外周疼痛的感知^[21]。

2004年，Matsumoto等^[20]在躯体感觉相关神经节的神经元上通过基因微阵列分析发现了AQP1 mRNA的存在，首次证明了AQP在周围神经系统中表达。Gao等^[22]采用原位杂交技术检测到AQP1 mRNA在三叉神经和颞骨岩部的神经节神经元分布，在节状神经节上可检测到部分神经元存在AQP1 mRNA，并发现AQP1主要表达于直径在30 μm以下的中小型神经元。这项研究提示AQP1有可能在面部、口腔、咽部的感觉神经中分布。牙周鲁菲尼神经末梢由牙周膜内的三叉神经轴突末稍构成，是一种低阈值慢适应力感受器，也是牙周膜内最主要的压力感受器，可将咀嚼力等刺激信号通过三叉神经传入中枢神经系统，调节咀嚼肌的收缩活动^[21]。Nandasena等^[23]使用免疫荧光双标AQP1及施万细胞标志物S-100，发现AQP1位于大鼠牙周鲁菲尼神经末梢的施万细胞表面；通过对三叉神经上AQP1分布的神经元的体积进行定量分析发现，66.9%的AQP1阳性细胞大小在400 ~1 000 μm²（平均671 μm²），属于中型的介导机械力传导的神经元，这与Gao等^[22]的研究相结果吻合。这项研究首次报道了AQP1位于机械力感受器的轴突末梢，提示AQP1在牙周鲁菲尼神经末梢传导机械感受的过程中参与维持渗透平衡并发挥重要作用；另外，由于牙周鲁菲尼神经末梢具有高度神经可塑性以及AQP1可参与细胞的迁移，推测牙周鲁菲尼神经末梢感受牙齿咬合力可能与AQP1有关。AQP1在牙周鲁菲尼神经末梢表达的意义可以通过AQP1基因敲除小鼠模型进一步研究。

Oshio等^[24]和Gao等^[25]分别通过免疫荧光技术检测发现AQP1在小鼠和人的坐骨神经中表达，但是目前AQP1在坐骨神经中的定位及功能仍未明确，未来需要进一步研究。

Oshio等^[24]首次报道了AQP1定位于小鼠周围神经系统背根神经节的小型神经元和神经纤维。使用P物质和瞬时电压感受器阳离子通道子类Ⅴ成员1（transient receptor potential cation channel，subfamily Ⅴ，member 1；TRPV1）在小鼠背根神经节对AQP1共定位发现，AQP1位于背根神经节C类纤维痛觉神经元；通过对比AQP1基因敲除小鼠和正常小鼠AQP1在热、机械、化学伤害引起疼痛信号传导中的作用，发现AQP1基因敲除小鼠对热和辣椒素化学刺激的反应性较正常小鼠降低，但对机械刺激或甲醛溶液刺激的反应性未见降低，这项研究首次证明了AQP1参与痛觉信号传导。然而Shields等^[26]报道的一项随访研究提出了与Oshio等^[24]不同的意见，他们发现AQP1蛋白位于脊髓处理伤害性刺激信号相关的层面，背根神经节痛觉感受器神经元细胞膜上可检测到AQP1，并且坐骨神经横断术后可以检测到脊髓灰质后角神经元AQP1表达改变；然而在AQP1敲除的小鼠中进行急性和持续性疼痛测试，通过体内电生理测量和行为分析，未发现疼痛感觉的缺失。因此认为，AQP1尽管在疼痛初级传入神经元中表达丰富且表达受到疼痛感觉的调控，但并不为正常疼痛信号传导所必需。

Zhang和Verkman^[27]对AQP1敲除小鼠的背根神经节神经元进行更广泛的行为测试、免疫定位、水渗透性和膜片钳研究，发现AQP1基因敲除的小鼠对炎症性热和冷痛觉的行为反应大大降低，在AQP1缺陷的背根神经节神经元痛觉缺失主要是由电压门控钠离子通道Nav1.8功能受损导致的。在转染细胞模型中通过膜片钳、免疫沉淀反应和单粒子跟踪研究，发现了一种新的AQP1-Nav1.8交互作用，AQP1敲除小鼠对疼痛的感受受到了一定程度的影响。因此认为未来可以使用AQP1抑制剂降低痛觉，达到在脊髓水平突触前实现镇痛作用。也有研究提示AQP1与中枢神经系统痛觉有关^[28-30]，推测AQP1也很可能与周围神经系统痛觉有关。目前对于AQP1基因敲除小鼠中AQP1参与痛觉感受的研究仍存在争议，需要进一步探索。

AQP在周围神经系统和中枢神经系统的分布存在差异。2006年，Gao等^[25]通过免疫细胞化学方法发现AQP1在人食管黏膜下层和肠肌层的神经丛大量分布，使用S-100和AQP1共标记发现AQP1位于胶质细胞，神经节部位的神经元没有被AQP1抗体标记；同样在胰腺神经节也发现了类似的AQP1选择性分布于胶质细胞。Nagahama等^[31]报道AQP1在大鼠回肠的肠神经系统大量分布，并且定位于约9%的HuC/D阳性神经元；Ishihara等^[32]发现AQP1在大鼠肠肌神经丛神经元和神经纤维分布，并通过定量分析发现AQP1定位于约5%的HuC/D阳性神经元，两者的数据存在差异。为研究AQP1与糖尿病患者胃肠道功能紊乱的关系，Ishihara等^[32]比较了链脲佐菌素（streptozocin，STZ）诱导的糖尿病模型大鼠与正常大鼠回肠AQP1阳性的肌间神经元的分布和数量，发现尽管正常大鼠和糖尿病模型大鼠中HuC/D阳性肌间神经元的总数相似，但是糖尿病模型大鼠中AQP1阳性神经元的数量较正常大鼠增加了近2倍；此外，在糖尿病模型大鼠的纵向和环状肌层的二级和三级肌间神经丛中发现了许多带有肿胀膨体的异常AQP1阳性神经纤维。推测AQP1阳性神经元和带有肿胀膨体的AQP1阳性神经纤维数量增加归因于糖尿病模型大鼠的长期高血糖损害，并且可能引起糖尿病性胃肠功能紊乱。Arciszewski等^[33]观察到AQP1在羊肠神经系统的定位与大鼠肠神经系统中的神经元表达模式类似，然而在羊肌间神经元未检测到AQP1表达，只在十二指肠黏膜下神经元检测到AQP1表达，这些黏膜下AQP1阳性神经元可能属于感觉神经元一个亚群，因为这些神经元绝大多数对P物质存在免疫反应性；但在羊肠黏膜下和肌间神经丛中的胶质细胞中均未检测到AQP1表达。上述结果证明AQP1表达在肠神经系统中存在物种差异，AQP1在大鼠回肠肌层神经丛的神经元表达模式不同于人类食管和胰腺神经丛的神经胶质细胞特异性表达。提示AQP1在不同物种不同部位周围神经系统表达也有所不同。

AQP1作为肠道神经系统中的水通道，其生理功能目前还未明确。2001年，Ma等^[34]发现在AQP1基因敲除小鼠上发现膳食脂肪吸收受到影响，但是对于AQP1是否涉及潜在的神经元调控机制目前还未有报道，且在AQP1缺乏的人中未见明显的胃肠道异常^[5]。因此AQP1在肠蠕动、黏膜运输和肠疼痛知觉的功能仍需进一步研究^[6]。

综上所述，通过近年来的研究，人们对AQP1在周围神经系统的分布及其与多种神经系统疾病的关系有了进一步的认识。但AQP1在周围神经系统中的研究仍处于早期阶段，AQP1在人类和动物模型神经系统分布的描述还不完全，且AQP1在周围神经系统各种结构中的功能很大程度上未知。虽然研究支持AQP1参与外周神经痛觉感知，被认为是止痛药物的靶点^{[27, 30]}，但AQP1在疼痛感知中的作用仍需要明确。而且人们对影响AQP1表达的因素所知甚少，对AQP1抑制剂和激动剂的研究也不够深入，还有许多问题仍未得到解答^[35]。未来的研究仍需进一步扩展对周围神经系统中AQP1功能的理解，并探讨将其作为相关神经系统疾病新靶点开发治疗药物的可行性。