2019, Vol. 40
黄病毒科黄病毒属虫媒病毒包括黄热病病毒(yellow fever virus, YFV)、寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)、乙型脑炎病毒(Japanese encephalitis virus, JEV)、登革病毒(dengue virus, DENV)、西尼罗病毒(West Nile virus, WNV)、蜱传脑炎病毒(tick-borne encephalitis virus, TBEV)等。其是一类有包膜的单正链RNA病毒, 基因组编码3种结构蛋白[衣壳蛋白、前膜蛋白(precursor-membrane protein, prM)、包膜蛋白(envelope protein, E)]和7种非结构蛋白(non-structural protein, NS; NS1、NS2A、NS2、NS3、NS4A、NS4B和NS5), 结构蛋白组装成病毒粒子, 而非结构蛋白在病毒复制和免疫逃逸中发挥作用[1]。已知E蛋白是介导病毒感染和诱导中和抗体的关键蛋白。黄病毒属病毒通过蚊虫或蜱虫叮咬传播, 引起发热、皮疹、皮肤黏膜出血、脑炎、新生儿畸形等多种疾病。一些黄病毒属虫媒病毒如YFV、ZIKV主要在非洲和南美洲流行, 但近年来其传播范围不断扩大; 1999年以来, WNV的流行范围从北美洲扩大到亚洲、欧洲; 全球每年DENV感染者约4亿人, JEV感染者近7万人[2-4]。鉴于黄病毒属虫媒病毒感染多发于热带地域, 其防控研究对于中非合作和"一带一路"建设具有重要意义。
减毒活疫苗免疫原性强、保护效果好, 是黄病毒属虫媒病毒最有效的疫苗类型, 一次免疫常可获得持久免疫, 是黄病毒属虫媒病毒疫苗的首选类型。继20世纪30年代首次成功制备YFV减毒疫苗[5], 此后几十年间陆续研制出针对JEV、DENV和TBEV等病毒的减毒疫苗。然而, 目前还未研制出针对其他黄病毒如ZIKV和WNV的人用疫苗。本文综述了黄病毒属虫媒病毒减毒疫苗的研发历史与现状, 并简介了近年兴起的分子生物学技术在疫苗研制中的应用, 为疫苗的进一步研制提供参考。
1 细胞传代培养筛选的减毒活疫苗 1.1 黄热病疫苗黄热病疫苗是黄病毒属中第1个被用于人类的有效疫苗[5], 其制备方法是将强毒株法国嗜内脏株(French viscerotropic virus, FVV)在小鼠脑传128代, 从而得到减毒株法国嗜神经株疫苗(French neurotropic vaccine, FNV), 并在非洲广泛应用至1982年[6]。目前使用的YFV疫苗是1937年制备的YFV 17D减毒株, 是以YFV Asibi野毒株经鸡胚连续传代获得[5]。YFV 17D减毒株相比Asibi野毒株存在31个氨基酸突变, 另在3′端非翻译区(3′untranslated region, 3′UTR)存在4个核苷酸突变[7]。有趣的是, YFV 17D减毒株和YFV FNV只有2个相同的非同义突变:即M区I36F和NS4B区I95M[6-7]。目前尚不清楚减毒与氨基酸突变之间的相关性, 但YFV 17D减毒株准种多样性的丧失可能与减毒有关[7]。
1.2 乙型脑炎疫苗另一种成功研制的减毒疫苗是JEV SA14-14-2株, 该疫苗通过将野生型JEV SA14毒株多次连续传代减毒及噬斑纯化获得[8]。与野生型JEV SA14株相比, JEV SA14-14-2疫苗株有25个氨基酸残基的突变[9]。其中, E蛋白244位(E-244)的谷氨酸突变为甘氨酸, 使JEV SA14-14-2疫苗株对小鼠中枢神经系统的感染性完全丧失。SA14毒株中的E-244氨基酸位于靠近E蛋白融合环的发夹结构, 该结构与JEV神经毒性有关[10]。E-244突变影响神经细胞对病毒结合、内吞和膜融合, 还影响后期的病毒组装、成熟和释放[11]。
同义突变也在JEV SA14-14-2疫苗株的减毒中发挥作用。JEV基因组RNA中有一个保守的假结结构, 该结构可使病毒基因组的核糖体翻译框向后移1位, 导致后续的氨基酸组成发生变化, 从而诱导NS1蛋白的分泌。NS1蛋白与病毒的致病性尤其是神经侵袭性有关[12]。JEV SA14-14-2疫苗株病毒在NS2A蛋白中发生G66A突变, 这种突变会破坏假结结构, 从而抑制核糖体框移及NS1的表达, 降低对小鼠神经细胞的侵袭性[13]。
1.3 登革疫苗DENV有4种血清型(DENV1~DENV4), 利用连续传代减毒的方法可分别获得针对4种血清型的疫苗。DENV1 MD-1减毒株通过在小鼠脑中连续传代获得[14]; DENV2减毒株PR-159 S-1和16881 PDK-53分别由DENV2-159株传代感染原代绿猴肾细胞和DENV2 16881株传代感染原代犬肾细胞获得[15-16]; DENV3 16562PGMK33和DENV4 H-241 PDK35减毒株分别是DENV3 16562株经原代绿猴肾细胞连续传代和DENV4 H-241株经原代犬肾细胞连续传代获得[17-18]。一般认为, DENV诱导的体液免疫存在抗体依赖性增强(antibody-dependent enhancement, ADE)感染效应, 这种现象于1980年首次在泰国发现, 即一种血清型DENV诱导的抗体可增强另一种血清型DENV的感染性, 因而会增加登革出血热的风险[19]。小鼠巨噬细胞的DENV感染实验证实了这些观察结果, 如DENV4单克隆抗体增强了DENV2的感染[20]。由于存在ADE效应, 必须同时接种针对每个血清型DENV的疫苗, 以充分诱导针对4种血清型DENV的中和抗体。对一种四价减毒疫苗进行实验, 结果显示接种疫苗的20名受试者血液中只检测到DENV3减毒株, 这表明其他3种血清型减毒株在人体内的复制能力较低; 与此一致, 所有接种疫苗的受试者都产生了针对DENV3的抗体, 但其中仅7名受试者产生了针对其他3种血清型的抗体[21]。可见通过连续细胞传代制备的四价登革疫苗难以充分诱导产生针对4种血清型的中和抗体。
2 分子生物学技术制备的减毒疫苗感染性克隆技术是研制RNA病毒感染与致病的一项新技术, 包括病毒基因组全长cDNA克隆构建、病毒基因组RNA转录本的制备与导入宿主细胞, 在分子水平上实现了对RNA病毒进行加工改造, 使开发分子与基因工程疫苗成为可能。
2.1 基于现有疫苗株骨架的嵌合减毒疫苗嵌合疫苗是基于活病毒载体的一类新型疫苗, 是未来黄病毒疫苗的发展方向。由于黄病毒具有相同的基因组结构和复制特性, 设计嵌合病毒时可以使用已有的减毒黄病毒基因组作为载体, 将具有高度免疫原性的靶病毒E基因和prM基因引入减毒病毒的基因组中制备嵌合病毒, 作为疫苗免疫宿主会诱导产生中和抗体[22]。
以YFV 17D减毒株的感染性克隆作为骨架, 将其E和prM编码区替换成另一黄病毒基因组中的相应编码区[23], 基于这种方法目前已研制出两种疫苗并投入市场:一种是乙型脑炎疫苗Imojev (JEV SA14-14-2疫苗株的prM和E基因替换YFV 17D减毒株的相应基因编码区[23]), 另一种是登革疫苗Dengvaxia (分别以4种血清型的prM和E基因置换YFV 17D病毒株的相应基因)。此法亦称为ChimeriVax法, 制备的四价嵌合登革疫苗可以诱导出针对每一种血清型的中和抗体[24]。Arroyo等[25]用ChimeriVax法制备了一种新的WNV疫苗原型(ChimeriVaxWN02), 即将WNV的prM和E基因引入YFV 17D骨架, 然后在该嵌合病毒的E基因中引入JEV SA14-14-2减毒株E基因中的突变(L107F、A316V和K440R), 可明显降低原型毒株的神经毒性, 大大增强了安全性。
除了YFV 17D, 也有其他黄病毒减毒活疫苗基因组被用作嵌合疫苗骨架, 如JEV SA14-14-2基因组被用于制备DENV1、DENV2、DENV4和TBEV嵌合疫苗[26-29]。Li等[30]将ZIKV的prM-E基因置换性插入JEV SA14-14-2疫苗株基因组, 制备的嵌合病毒能在小鼠和恒河猴体内诱导高水平且持久的中和抗体, 且能完全保护免疫动物抵抗活病毒攻击。
用其他家族病毒的减毒株作为黄病毒结构蛋白的载体是另一种可能的疫苗策略。麻疹病毒(measles virus, MV) Schwarz株是一种安全、高效的人用疫苗, 在MV感染性克隆中引入WNV的E基因后, 接种该嵌合病毒可保护小鼠抵抗致死剂量WNV的攻击[31]。
2.2 基于现有疫苗株位点的突变减毒疫苗对感染性克隆进行定点突变可以制备减毒病毒, 例如将YFV和JEV两种减毒活疫苗中的已知突变引入到其他黄病毒基因组中可有助于制备新的减毒疫苗株。YFV Asibi毒株M蛋白的第36位残基是亮氨酸, 但在17D和FNV两种疫苗株中都是苯丙氨酸, Wispelaere等[32]据此将JEV感染性克隆中M蛋白第36位的异亮氨酸替换为苯丙氨酸(I36F), 该突变能降低病毒在哺乳动物细胞中的复制效率, 在小鼠模型中的致病性减弱, 并可诱生JEV中和抗体。Yu等[33]将JEV SA14-14-2疫苗株中E蛋白的L107F、E138K、Y172V、T173A和A312V突变引入WNV的感染性克隆, 结果导致突变的WNV对小鼠致病性降低。
黄病毒基因组3′UTR对于病毒基因组的复制具有重要作用, 删除3′UTR部分序列的DENV感染性克隆高度减毒, 作为疫苗已经进入Ⅲ期临床试验[34]。与此类似, 对1株神经毒性较弱的ZIKV柬埔寨流行株FSS13025感染性克隆, 删除其3′UTR的10、20和30个核苷酸后, 均导致病毒的复制能力下降, 并且对Ⅰ型干扰素(interferon, IFN)的敏感性增强; 将删除10个核苷酸的病毒皮下接种于Ⅰ型IFN受体敲除的A129小鼠, 表现出高度减毒的表型且一次免疫即能诱导高水平中和抗体, 保护小鼠抵抗致死剂量野生型病毒攻击及病毒经胎盘传播; 将删除20个核苷酸的病毒免疫恒河猴, 一次免疫即可诱导高水平中和抗体, 并对强毒株的攻击产生完全保护作用[35]。
2.3 基于病毒-细胞互作干扰的减毒疫苗另一种思路是, 通过引入可能削弱病毒与宿主细胞相互作用的突变获得减毒疫苗, 而不是依赖在已减毒的黄病毒株中发现的突变。
IFN-α/β是黄病毒感染诱导的关键固有免疫分子[36]。细胞内的模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)维甲酸诱导基因Ⅰ(retinoic acid-inducible geneⅠ, RIG-Ⅰ)和黑素瘤分化相关蛋白5(melanoma differentiation-associated protein 5, MDA-5)可识别、结合病毒RNA, 经过细胞内一系列信号分子的激活, 导致IFN的转录激活及干扰素刺激基因(interferon-stimulated gene, ISG)的表达[37]。黄病毒已经进化出逃避宿主固有免疫的不同"对策"。其中一种策略是通过对病毒RNA的5′端进行2'-O-甲基化修饰, 使病毒RNA可模拟宿主细胞的mRNA, 从而逃避PRR的识别[38]。黄病毒NS3和NS5蛋白催化病毒RNA 5′端2'-O-甲基化修饰帽子结构的形成[39], 因而抑制NS3和NS5蛋白的2'-O-甲基化活性可增强病毒诱导IFN产生。JEV的E218A突变位于NS5蛋白甲基转移酶活性位点中, 该突变破坏2'-O-甲基化活性, 含有该突变的JEV不仅诱导IFN的能力增强, 且对IFN及ISG[如干扰素诱导的三角形四肽重复蛋白1(interferon-induced protein with tetratricopeptide repeat 1), IFIT1]的抗病毒作用更为敏感。IFIT1优先与未甲基化的mRNA结合, 抑制mRNA的翻译, 因而对该突变毒株的抑制作用增强。该突变株在小鼠模型中的致病性降低, 并能保护小鼠抵抗致死剂量非突变型JEV的攻击[40]。
黄病毒非结构蛋白NS2A可抑制IFN-β启动子的转录活性, 并且NS2A蛋白中的A30P突变消除了该蛋白对IFN转录的抑制作用[41]。值得一提的是, 该氨基酸突变位点还通过改变RNA假结的二级结构而降低NS1′蛋白的表达, 使该NS2A-A30P突变体对小鼠的神经侵袭性降低[12]。黄病毒的结构蛋白与宿主因子的相互作用在病毒的细胞侵入、组装及分泌阶段发挥重要作用, 在结构蛋白中引入削弱病毒与宿主相互作用的突变也可获得减毒病毒。在病毒传代细胞培养过程中, 加入大量可与病毒E蛋白结合的可溶性细胞受体, 野生型病毒与可溶性受体结合后不能再与细胞表面的受体结合, 因此其感染性丧失, 突变病毒不能结合其本来的受体, 但能通过与宿主细胞膜表面的其他受体结合而感染细胞。用此方法通过C6/36细胞培养筛选得到的JEV突变株E-G306E在小鼠模型中的致病性降低[42]。与此类似, 在TBEV的E蛋白结构域Ⅲ中的T310K突变株的毒力也减弱[43]。在JEV的M蛋白编码区引入突变I36F, 突变病毒在哺乳动物细胞中的组装和分泌能力减弱, 对小鼠的致病性也相应降低[32]。
2.4 基于糖基化位点消除的减毒疫苗黄病毒糖蛋白prM和E蛋白中的N-糖基化修饰对于病毒颗粒的组装和分泌至关重要[44]; E蛋白N-糖基化修饰还是病毒嗜神经感染的决定因素[45]。WNV、JEV等感染中枢神经系统的黄病毒, 不仅依赖于它们在脑组织中的复制能力, 还依赖于它们穿透血脑屏障从而感染中枢神经细胞的能力[46]。消除E蛋白N-糖基化位点可阻断WNV和JEV病毒进入中枢神经系统并感染神经元。NS1蛋白的N-糖基化对于病毒的致病性也很重要[47]。DENV NS1蛋白的六聚体形式与补体相互作用导致血管壁渗漏, 这与登革出血热和登革休克综合征的发生高度相关[48]。只有N-糖基化形式的NS1蛋白才能形成六聚体, NS1蛋白有2个N-糖基化位点, 消除该位点能削弱NS1蛋白与补体的相互作用, 从而降低病毒的致病性[49]。
2.5 基于在感染性克隆中引入微RNA (microRNA, miR)的减毒疫苗MiR是真核生物基因组编码的、长22 nt的单链RNA, 通过结合靶基因mRNA 3′UTR调节蛋白的表达[50]。靶mRNA若与miR完全配对通常导致靶mRNA降解, 若不完全配对则导致翻译过程的抑制。在病毒基因组中引入宿主特定组织, 如中枢神经系统(central nervous system, CNS)表达的miR靶序列可限制病毒对该组织的感染。Heiss等[51]在一种嗜神经感染的TBEV/DENV4嵌合病毒基因组中插入在脑组织高表达的miR-9、let-7c或miR-124a单拷贝靶序列, 可抑制大剂量病毒攻击小鼠引起的致死性脑炎, 更为重要的是miR靶序列的存在不影响病毒在恒河猴非CNS组织中的复制, 并诱导强的免疫应答。
2.6 基于密码子偏向性转码的减毒疫苗大规模的基因转码是一种新的病毒减毒策略, 该策略利用密码子的兼并特性, 在不改变蛋白质氨基酸序列的情况下通过引入沉默突变改变病毒基因组的核苷酸序列。虽然蛋白质的序列不发生变化, 但不同宿主细胞中密码子选择的差异可能影响病毒RNA的翻译和复制, 从而导致病毒减毒[52]。蚊子和人类细胞中同义密码子的使用频率不同, 在病毒基因组中引入在人类细胞中较少使用但在蚊子中正常使用的密码子, 可以削弱病毒蛋白在人类细胞中的翻译, 而不影响其在蚊子细胞中的翻译[53]。利用该原理改变DENV2的E蛋白和NS5蛋白编码基因的核苷酸序列, 产生的突变病毒与野生型病毒在蚊子细胞中的复制水平相似, 但突变病毒在哺乳动物细胞中的复制水平降低, 对小鼠的致病性也随之下降[54]。最近, 对ZIKV感染性克隆中的E和NS1基因密码子进行去优化, 得到的病毒在哺乳动物细胞的复制能力及其对小鼠的致病力下降, 一次免疫小鼠可诱导高水平中和抗体, 可保护小鼠抵抗致死剂量野生病毒的攻击及经胎盘传播[55]。
3 展望黄病毒属虫媒传染病是严重威胁人类健康的自然疫源性传染病, 近年来其流行范围呈扩大趋势, 疫苗的需求日益紧迫。减毒活疫苗免疫原性强, 保护效果好, 是最有效的病毒疫苗类型。以目前相对成熟的黄病毒属虫媒病毒减毒疫苗的减毒机制为线索, 利用分子生物学技术设计新一代的黄病毒候选疫苗, 可以避免经典减毒疫苗研制耗时长、效率低的缺点, 可作为我国研发黄病毒属虫媒病毒疫苗的可行方案。随着分子生物学技术的进一步发展, 将保护性抗原与已知的减毒病毒骨架嵌合, 引入miR靶向序列及大规模病毒基因组转码等技术, 不仅可为目前尚无疫苗预防的ZIKV、WNV等病毒感染的减毒疫苗的设计和研发提供多种选择, 而且可为未来新发突发传染病的及时防控提供快速通用的疫苗框架载体。
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