第二军医大学学报  2019, Vol. 40 Issue (11): 1263-1269   PDF    
引用本文
张弘, 李凌燕, 吕天娇, 张华, 邓伟明, 段秋霞, 郜俊清, 刘宗军. 5F微孔灌注导管在经皮肾动脉去交感神经消融术治疗顽固性高血压中的临床观察[J]. 第二军医大学学报, 2019, 40(11): 1263-1269  
ZHANG Hong, LI Ling-yan, LÜ Tian-jiao, ZHANG Hua, DENG Wei-ming, DUAN Qiu-xia, GAO Jun-qing, LIU Zong-jun. Renal sympathetic denervation for treatment of resistant hypertension using a 5 F microtube-irrigated ablation catheter[J]. Academic Journal of Second Military Medical University, 2019, 40(11): 1263-1269 (in Chinese with English abstract)  
5F微孔灌注导管在经皮肾动脉去交感神经消融术治疗顽固性高血压中的临床观察
张弘, 李凌燕, 吕天娇, 张华, 邓伟明, 段秋霞, 郜俊清, 刘宗军     
上海中医药大学附属普陀医院心内科, 上海 200062
收稿日期: 2019-06-05    接受日期: 2019-09-24
基金项目: 上海中医药大学附属普陀医院培英计划（2016013B）.
作者简介: 张弘, 硕士生.E-mail:sunny_zh@live.cn.
通信作者(Corresponding author): 刘宗军, Tel:021-22233222, E-mail:95885209@qq.com.
摘要: 目的 观察5 F微孔灌注导管在经皮肾动脉去交感神经消融术（RDN）治疗顽固性高血压中的临床效果。方法 选取2013年1月至2015年12月在我院接受RDN治疗的顽固性高血压患者30例作为研究对象，采用随机信封法将患者分为普通导管消融组和微孔灌注导管消融组，每组15例。普通导管消融组使用5 F温控消融导管，微孔灌注导管消融组使用头端带小侧孔的5 F微孔灌注导管，标测及消融时用冷盐水灌注。所有患者术后随访9个月，比较两组患者的术前及随访期间诊室血压、24 h动态血压、血生物化学指标和心脏功能。结果 所有患者均成功接受RDN治疗。随访期间，微孔灌注导管消融组24 h动态血压收缩压下降值较普通导管消融组更明显[（34.67±13.02）mmHg vs（17.00±16.74）mmHg，P < 0.01；1 mmHg=0.133 kPa]；微孔灌注导管消融组24 h动态血压舒张压明显下降，与普通导管消融组比较差异有统计学意义[（81.20±7.15）mmHg vs（87.60±8.17）mmHg，P < 0.05]。微孔灌注导管消融组随访期间服用降压药物的种类较普通导管消融组有减少的趋势，尤其在利尿剂的使用方面，微孔灌注导管消融组服用利尿剂的比例低于与普通导管消融组（P < 0.05）。在手术消融中微孔灌注导管消融组可显著降低导管消融时的温度（P < 0.001），获得更大的释放能量（P < 0.05），阻抗下降幅度也较普通导管消融组更大（P < 0.05）。随访过程中两组患者均未出现低血压晕厥及黑矇，未出现肾功能恶化的表现。结论 5 F微孔灌注消融导管是一种安全有效的肾动脉消融导管，在RDN治疗顽固性高血压中，其在降低收缩压及减少利尿剂的使用方面较普通消融导管更具优势。
关键词: 肾去神经化    肾去交感神经消融术    灌注导管    高血压    
Renal sympathetic denervation for treatment of resistant hypertension using a 5 F microtube-irrigated ablation catheter
ZHANG Hong, LI Ling-yan, LÜ Tian-jiao, ZHANG Hua, DENG Wei-ming, DUAN Qiu-xia, GAO Jun-qing, LIU Zong-jun     
Department of Cardiology, Putuo Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200062, China
Supported by Peiying Project of Putuo Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine (2016013B).
Abstract: Objective To observe the effectiveness of catheter-based renal sympathetic denervation (RDN) for reducing blood pressure in patients with resistant hypertension using a 5 F microtube-irrigated ablation catheter. Methods Thirty patients with resistant hypertension received RDN between January 2013 and December 2015. They were randomly divided into two groups:general ablation catheter group and microtube-irrigated ablation catheter group, with 15 cases in each group. 5 F temperature-controlled catheter was used in the general ablation catheter group. 5 F microtube-irrigated ablation catheter (microtubes at the head) was used in the microtube-irrigated ablation catheter group. Cold saline was irrigated for mapping and ablation. All patients were followed up for 9 months. Clinic blood pressure, 24 h ambulatory blood pressure, biochemical tests and cardiac function were measured at baseline and during follow-up. Results RDN was successfully performed in all patients. At the 9-month follow-up, the decrease of 24 h ambulatory systolic blood pressure (SBP) in the microtube-irrigated ablation catheter group was more obvious than that in the general ablation catheter group ([34.67±13.02] mmHg vs[17.00±16.74] mmHg, P < 0.01; 1 mmHg=0.133 kPa). The 24 h ambulatory diastolic blood pressure (DBP) in the microtube-irrigated ablation catheter group was significantly lower than that in the general ablation catheter group ([81.20±7.15] mmHg vs (87.60±8.17) mmHg, P < 0.05). There was a decreased trend in the use of antihypertensive drugs in the microtube-irrigated ablation catheter group as compared with the general ablation catheter group, particularly in the use of diuretics (P < 0.05). During the operation, the microtube-irrigated ablation catheter group had a significantly lower catheter temperature (P < 0.001), greater energy (P < 0.05), and greater decrease in impedance than the general ablation catheter group (P < 0.05). No syncope or amaurosis caused by hypotension, or deterioration of renal function occurred in either group. Conclusion 5 F microtube-irrigated ablation catheter is a safe and effective device during renal artery ablation. It has more advantages than general ablation catheter in reducing SBP and diuretic use in the treatment of resistant hypertension.
Key words: renal denervation    renal sympathetic denervation    irrigated ablation catheter    hypertension    

近年来，随着各种不良因素的影响，我国高血压的发生率不断上升且呈年轻化趋势，已成为影响国民健康的主要疾病[1]。尽管目前已有多种治疗高血压的药物被应用于临床，但仍有高达半数的高血压患者血压未达标[2-3]。血压控制不良会导致心、脑、肾等靶器官损害，从而促使心脑血管事件的发生[4]，因此积极有效地控制血压是高血压治疗的重要环节。

交感神经系统过度激活在高血压病的发生、发展过程中扮演着重要角色，尤其靠近肾动脉壁的肾交感神经对诱发和保持高血压起着决定性作用，因此，通过阻断肾交感神经影响神经激活可有效控制血压水平[5-6]。经皮肾动脉去交感神经消融术(renal sympathetic denervation，RDN)是近年兴起的一项新型介入治疗技术，是通过导管技术在肾动脉内膜用消融能量造成肾动脉外膜交感神经传入、传出纤维的损伤，从而降低肾脏局部和全身交感神经活性[7]，达到降低血压的目的。研究表明RDN是一种治疗顽固性高血压的有效方法[8-9]。虽然Symplicity HTN(hypertension)-3研究结果[10]令人失望，使RDN治疗效果受到质疑，但欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)于2017公布的SPYRAL HTN OFF-MED阶段性研究结果再次验证了RDN的有效性及安全性[11]。Townsend等[12]认为，消融导管的不同可能是导致Symplicity HTN-3研究失败和使SPYRAL HTN试验获得阶段性成功的关键因素之一，因此选择一种更为有效、安全的肾动脉去交感神经消融导管对RDN的疗效有着至关重要的作用。本研究采用前瞻性随机对照方法，以2013年1月至2015年12月于我院接受RDN治疗的顽固性高血压患者为研究对象，初步探讨5 F微孔灌注消融导管对RDN降压效果的影响。

1 资料和方法 1.1 研究对象

选取2013年1月至2015年12月在我院接受RDN治疗的30例顽固性高血压患者作为研究对象。纳入标准：年龄18~85岁，入组前均口服3种或3种以上不同类型的降压药物，但血压仍≥140/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。排除标准：(1)有肾动脉狭窄病史或影像学检查提示肾动脉狭窄；(2)患者估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)＜45 mL/(min•1.73 m2)；(3)1型糖尿病；(4)严重的心脏瓣膜疾病；(5)怀孕或研究过程中计划怀孕；(6)6个月内发生过心肌梗死及脑血管意外。本研究获得我院伦理委员会审批，所有入选患者均签署了知情同意书。

1.2 分组方法

采用随机信封法将患者分为普通导管消融组和微孔灌注导管消融组，每组15例。普通导管消融组：使用5 F温控消融大头电极导管(美国St. Jude Medical公司)，温度50~55 ℃，功率6~15 W。微孔灌注导管消融组：使用5 F微孔灌注导管(上海慧达医疗器械有限公司)，开放性冷却，头端3.5 mm，带12个小侧孔，标测时冷盐水以2 mL/min流速灌注，消融时以12 mL/min流速灌注，温度40~48 ℃，功率为6~15 W。

1.3 RDN治疗方法

所有患者完善术前检查后行RDN，术前一次性嚼服肠溶阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg，术中静脉注射普通肝素6 000~8 000 U。股动脉处进行穿刺，置入7 F血管鞘。以JR4导管进行左右肾动脉造影。置入LIMA导引导管(美国Cordis公司)，置入消融导管，分别在左右肾动脉以温控模式进行螺旋式消融，每个点有效消融时间为60 s，左右肾动脉各消融4~8个点(相邻消融点间隔0.5 cm)，术后复查肾动脉造影。

1.4 药物调整方案

所有患者均记录初始的口服降压药物情况，根据常规降压药物的类别，记录用药种类与数量。在随访过程中，当患者收缩压＞160 mmHg和(或)舒张压＞100 mmHg时，建议加药；当患者收缩压＜100 mmHg和(或)舒张压＜60 mmHg及出现头晕等低血压症状时，建议减药。

1.5 随访及研究终点

所有接受RDN治疗的患者均完成术后9个月的随访。研究的主要终点为所有患者术后随访的24 h动态血压，次要终点为所有患者术后随访的诊室血压、血生物化学及心脏超声等检测指标。

1.6 统计学处理

应用SPSS 21.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料用x±s表示，两组间比较采用t检验，非正态分布的计量资料以中位数(下四分位数，上四分位数)表示，采用非参数秩和检验；计数资料用例数和百分数表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。检验水准(α)为0.05。

2 结果 2.1 研究对象的一般情况

本研究共纳入30例接受RDN治疗的顽固性高血压患者，男22例、女8例，平均年龄为(59.33±12.05)岁。研究对象的基线资料见表 1。

表 1 两组研究对象的基线资料

2.2 RDN手术情况

RDN相关手术参数见表 2。从表 2中可以看出微孔灌注导管的阻抗下降幅度更大(P＜0.05)，释放能量更高(P＜0.05)，同时能显著降低导管消融时的温度(P＜0.001)。两组患者术后均未出现肾动脉夹层及肾动脉狭窄等并发症。

表 2 经皮肾动脉去交感神经消融术(RDN)相关手术参数 

2.3 药物随访情况

随访期间，微孔灌注导管消融组服用降压药物的种类与普通导管消融组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。但在利尿剂的使用方面，微孔灌注导管消融组患者服用利尿剂的比例低于普通导管消融组(P＜0.05)。随访期间患者服用药物情况见表 3。

表 3 随访期间药物服用情况

2.4 主要临床终点

所有患者均成功接受RDN及完成术后9个月的随访，普通导管消融组平均随访时间为(8.15±4.28)个月，微孔灌注导管消融组平均随访时间为(9.00±3.72)个月。随访期间，微孔灌注导管消融组24 h动态血压平均舒张压明显下降，与普通导管消融组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。此外，在血压下降趋势的对比中，微孔灌注导管消融组术前术后平均收缩压下降较普通导管消融组更明显，差异有统计学意义(P＜0.01)。随访期间患者的24 h动态血压及术前术后血压的变化情况见表 4。

表 4 随访期间患者24 h动态血压和术前术后血压变化情况 

2.5 次要临床终点

微孔灌注导管消融组的随访诊室血压较普通导管消融组显著下降[(收缩压(138.00±12.07)mmHg vs(151.00±19.11)mmHg，P＜0.05；舒张压(79.00±2.80)mmHg vs(89.33±10.50)mmHg，P＜0.001)]。随访过程中两组患者均未出现低血压晕厥、黑矇等症状，也未出现肾功能恶化表现，随访期间的血生物化学指标中，两组间除脑钠肽差异有统计学意义(P＜0.05)外，其余血生物化学及心脏超声指标差异均无统计学意义(P均＞0.05)。两组脑钠肽的中位数均＜100 pg/mL，均在正常范围内，故临床意义不大。随访期间患者的诊室血压、血生物化学及心脏超声结果见表 5。

表 5 随访期间患者诊室血压、血生物化学及心脏超声结果

3 讨论

交感神经活性与患者的血压水平呈正相关，活性增加可导致体内儿茶酚胺、肾素等分泌，促使RAAS系统进一步激活，水钠潴留增加，因此，通过阻断肾交感神经影响神经激活可有效控制血压水平[5-6]。2013年中国顽固性高血压诊断治疗专家共识指出，药物控制不良或不能耐受4种以上药物治疗(治疗依从性很差)且存在心血管高风险的顽固性高血压患者，如符合RDN的手术适应证入选标准，可考虑进行RDN治疗[13]。

RDN是应用消融导管经股动脉达双侧肾动脉，在选定区域释放射频电流，使肾动脉内膜局部产生高温并传导至外膜，阻断肾交感神经活性[7]，进而降低和控制血压水平。2009年Symplicity HTN-1研究结果明确了RDN对顽固性高血压患者临床应用的有效性及可行性[8]。随后多中心的前瞻性随机对照研究Symplicity HTN-2进一步确定了RDN对顽固性高血压的降压效果[9]。此外，近年发表的应用不同消融器械的临床研究包括REDUCE-HTN[14]、EnligHTNⅠ[15]等也得到类似有效性结果。然而，2014年发表的更大样本量的临床随机对照研究Symplicity HTN-3的结果[10]却令人意外，对RDN治疗组或假手术组(仅行肾动脉造影检查)患者的动态血压随访6个月后，RDN治疗组和假手术组患者的收缩压分别下降了约14 mmHg和12 mmHg，组间差异无统计学意义。但该研究存在手术操作熟练程度、消融器械选择等方面的不足，因此具有一定的局限性。在ESC2017最新公布的SPYRAL HTN OFF-MED研究结果显示，RDN使未接受药物治疗的轻、中度高血压患者术后3个月血压发生了有意义的变化，RDN组诊室血压和24 h动态血压均显著降低[24 h收缩压降低5.5 mmHg(P＝0.003 1)，24 h舒张压降低4.8 mmHg(P＜0.000 1)，诊室收缩压降低10.0 mmHg(P＝0.000 4)，诊室舒张压降低5.3 mmHg(P＝0.000 2)]，假手术对照组未见血压显著改变[11]。该研究从理论上验证了RDN的有效性，研究中未发生安全性相关不良事件，因此RNA同时显示出良好的安全性。虽然该研究的对象并非为顽固性高血压患者，但也为RDN在更广泛的高血压患者中进行研究提供了新的方向和指导。

目前RDN的治疗多使用普通的实心导管，后研制出的5 F微孔灌注导管与实心导管相比更安全有效，消融过程中不易形成血栓或焦痂，消融深度更深，与消融大头表面接触的组织温度较低。由于沿肾动脉行走的交感神经纤维位于较深的肾动脉外膜，消融较深才能更好地损伤外膜上的神经纤维，而表面(肾动脉内膜侧)接触温度低则可保护肾动脉内膜而减轻损伤，因此5 F微孔灌注导管在肾动脉内消融中更有利。在本研究中我们发现，虽然由于两组样本量偏小，术前两组患者舒张压出现一定的差异趋势[(90.67±9.80)mmHg vs(104.00±23.84)mmHg，P＝0.055]，但经过不同导管消融后，术后两组舒张压出现了明显差异[(79.00±2.80)mmHg vs(89.33±10.50)mmHg，P＜0.001]，说明微孔灌注导管的消融相对于普通消融导管还是有意义的。此外，在术后随访过程中，微孔灌注导管消融组24 h动态血压中平均收缩压较普通导管消融组下降更明显[(34.67±13.02)mmHg vs(17.00±16.74)mmHg，P＜0.01]，说明微孔灌注导管比普通导管消融更彻底。在手术过程中，微孔灌注导管消融的平均温度只有28 ℃左右，而普通导管消融时的温度近45 ℃，与此同时，微孔灌注导管较普通导管阻抗下降更大(P＜0.05)，释放能量更高(P＜0.05)，使消融更加彻底。并且两组患者术后随访的肝、肾功能和心脏超声等指标差异均无统计学意义(P均＞0.05)，说明5 F微孔灌注导管在人体肾动脉内消融治疗顽固性高血压方面同样安全有效。

此外，对于使用4种及以上药物治疗的顽固性高血压患者，可能需要使用利尿剂，但长期使用较大剂量利尿剂可引起一系列不良反应，如血尿酸增高和糖、脂代谢紊乱等，并且使用利尿剂的过程中还要定期抽血监测血钾，这些都给高血压患者带来了一定的困扰。在本研究中我们发现，微孔灌注导管消融组患者服用利尿剂的比例低于与普通导管消融组(P＜0.05)，说明微孔灌注导管在显著下降血压的同时也减少了利尿剂的使用，从而减少利尿剂所带来的不良反应，可谓一举两得。

综上所述，5 F微孔灌注消融导管在顽固性高血压治疗方面较普通消融导管更加有效，可显著降低患者血压水平。RDN作为一种抑制交感神经过度激活、降低血压水平的方法，仍有许多问题需进一步深入研究。

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