自身免疫性脑炎是近年来神经病学领域发展最快的研究课题之一。2007年Dalmau等^[1]首次报道了12例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎。抗NMDAR脑炎是一种中枢神经系统自身免疫性疾病，临床表现复杂多样，可表现为严重的精神行为异常、言语及运动障碍、癫发作、记忆缺失等，重症者可出现意识障碍、中枢性低通气和自主神经功能紊乱，重症监护病房（intensive care unit，ICU）治疗周期更长，且比例较高^[2-3]。目前国内关于重症抗NMDAR脑炎的诊治尚在经验积累阶段，随着我国新兴的交叉学科——重症血液净化的发展，双重滤过血浆置换（double filtration plasmapheresis，DFPP）被用于治疗多种自身免疫性疾病，包括抗NMDAR脑炎。本研究回顾性分析了9例于海军军医大学（第二军医大学）长海医院神经内科ICU住院治疗的重症抗NMDAR脑炎患者的临床资料与脑脊液检查结果，总结重症抗NMDAR脑炎的临床特点及DFPP治疗效果。

纳入2014年1月至2018年3月海军军医大学（第二军医大学）长海医院确诊的、经甲泼尼龙冲击治疗无效（治疗前后改良Rankin评分无变化）的重症抗NMDAR脑炎9例，所有患者均入住ICU。所有患者均符合2016年Graus等提出的抗NMDAR脑炎临床诊断标准^[4-5]。拟诊抗NMDAR脑炎必须同时满足以下3项标准：（1）快速起病（病程＜3个月），临床表现具备以下至少4项：①异常行为（精神症状）或认知功能障碍；②语言功能障碍（连续的无法被打断的强制言语、言语减少、缄默）；③癫发作；④运动障碍、异动症或肌强直/异常姿势；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或中枢性通气不足。伴发畸胎瘤者只需满足该6项主要症状中的任意3项即可诊断抗NMDAR脑炎。（2）至少有1项辅助检查有异常发现：①异常脑电图表现，如局灶性或弥漫性慢波或节律失常、样放电或异常δ刷；②脑脊液细胞计数增多或出现寡克隆带。（3）排除其他可能病因。

确诊抗NMDAR脑炎需满足：（1）出现上述6项主要症状中的1项或多项；（2）抗NMDAR免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G抗体阳性（抗体检测样本包括脑脊液，如仅有血清样本，血清抗体阳性后需再次验证方可认为自身抗体结果阳性）；（3）排除其他可能病因。

符合以下任一条件即可判定为重症抗NMDAR脑炎^[6]：（1）发病时改良Rankin量表评分为4~5分，有严重的神经功能障碍；（2）呼吸衰竭，需呼吸机辅助通气；（3）昏迷或癫持续状态须在ICU监护治疗。

9例重症抗NMDAR脑炎患者均采用血浆净化机（日本旭化成公司）行DFPP治疗，分析其治疗前后的临床表现及实验室、脑电图、影像学检查等结果。临床症状根据Dalmau等^[1]提出的抗NMDAR脑炎的主要临床表现进行观察记录，包括精神行为异常、癫发作、记忆障碍、语言障碍/缄默、意识下降、运动障碍、低通气、自主神经功能障碍。采用改良Rankin量表评估神经功能^{[2, 7]}。实验室检查包括脑脊液常规（白细胞）、生物化学（脑脊液葡萄糖、氯化物、蛋白质）及免疫学指标（脑脊液IgG、IgA、IgM、寡克隆带），检测试剂盒均由法国SEBIA公司生产，检测设备采用德国西门子BN Ⅱ全自动程序分析仪。抗NMDAR抗体检测采用细胞转染免疫荧光检测抗体（CBA法）试剂盒（德国欧蒙公司），肿瘤标志物检测采用放射免疫法（美国Beckman Coulter公司DXI800型全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂盒）。影像学检查采用德国西门子公司1.5 T磁共振成像仪。入组患者均门诊定期复诊或电话随访，随访时间为6个月。

9例重症抗NMDAR脑炎患者，男4例、女5例；年龄为15~69岁，中位发病年龄为37岁，平均住院时间为23~45（33.2±7.6）d。主要临床症状：精神行为异常9例、自主神经功能障碍9例、癫发作7例、中枢性低通气5例、意识障碍5例。1例合并卵巢畸胎瘤。

9例患者均行腰椎穿刺脑脊液检查。其中5例脑脊液压力升高[范围为200~210 mmH2O（1 mmH₂O＝9.8 Pa），正常值为80~180 mmH₂O）；4例脑脊液蛋白升高（范围为0.59~0.63 g/L，正常值为0.15~0.45 g/L）；7例脑脊液白细胞计数升高（范围为23×10⁶~120×10⁶/L，正常值为0~5×10⁶/L）；7例脑脊液IgG升高（范围为26.7~96.6 mg/L，正常值为10~40 mg/L）。9例患者脑脊液抗NMDAR均呈阳性，7例血清抗NMDAR阳性。8例患者血清肿瘤标志物及血清副肿瘤标志物未见异常。

9例患者均行脑电图检查，7例显示异常，以弥漫性改变、异常慢波为主要表现（表 1）。

表 1 (Tab 1)

表 1 9例糖皮质激素无反应重症抗NMDAR脑炎患者的临床资料 编号 性别 发病年龄(岁) 临床表现 急性期mRS评分 头颅MRI EEG 其他检查 1 女 28 头痛起病, 很快出现精神行为异常、癫、认知功能减退、中枢性低通气、意识水平下降 4 右侧额叶皮质异常信号 轻-中度异常, 电压偏低, θ指数偏高 下腹部CT检查未见异常 2 男 38 反复癫hnj发作、精神行为异常、低氧血症、中枢性低通气、高热、昏迷 5 两侧顶叶软脑膜强化 中度异常脑电图, 弥漫性改变, 过度通气时右侧颞叶大量弥漫性尖波 腹部CT检查示肠积气扩张 3 男 35 发热头痛起病, 反复癫发作、精神行为异常、体温升高、浅昏迷 5 无异常 中-重度异常, 弥漫性改变 腹部/盆腔超声检查正常 4 男 43 头痛、记忆力下降起病, 反复癫发作、精神行为异常、认知功能减退 4 无异常 无异常 腹部/盆腔超声检查正常 5 女 69 记忆力减退、精神行为异常起病 4 两侧额颞顶叶异常信号 中-重度异常脑电波, 弥漫性改变 盆腔CT检查未见异常 6 男 15 反复癫发作起病, 很快出现精神行为异常、中枢性低通气 4 无异常 轻-中度异常脑电图, 慢波指数明显增高 腹部/盆腔超声检查正常 7 女 38 记忆力减退起病, 很快出现精神行为异常 4 无异常 无异常 腹部/盆腔超声检查正常 8 女 44 发热、反复癫发作起病, 很快出现低氧血症、中枢性低通气、昏迷 5 双侧颞叶、海马旁回、基底节区异常信号 异常脑电图, θ指数明显增高 腹部/盆腔超声检查正常 9 女 28 记忆力减退起病, 很快出现精神行为异常、反复癫发作、中枢性低通气、昏迷 5 无异常 重度异常脑电图, 广泛性改变 全腹部CT检查示盆腔占位(143 mm×95 mm), 畸胎瘤 NMDAR: N-甲基-D-天冬氨酸受体; mRS:改良Rankin量表; MRI:磁共振成像; EEG:脑电图; CT:计算机断层扫描

表 1 9例糖皮质激素无反应重症抗NMDAR脑炎患者的临床资料

9例患者均行头颅磁共振成像检查。其中4例患者额叶、顶叶、颞叶、海马等脑区可见异常信号，余5例未见异常（表 1）。

9例抗NMDAR脑炎患者均对甲泼尼龙冲击治疗（500 mg/d或1 000 mg/d，连用5 d，逐渐减量）临床无应答，尝试行DFPP治疗。DFPP治疗方案：隔日1次，根据患者病情行2~11次，每次处理平均50 mL/kg血浆，补充100~200 mL人血白蛋白。9例患者均于ICU治疗。出院时，5例患者完全恢复，改良Rankin量表评分为0分，随访至6个月时病情平稳，无复发；另4例患者部分恢复，遗留部分症状，改良Rankin量表评分为2~3分。见表 2。7例患者住院治疗期间复查脑脊液蛋白及IgG均较治疗前下降，4例复查脑脊液抗NMDAR滴度均有下降。

表 2 (Tab 2)

表 2 9例糖皮质激素无反应重症抗NMDAR脑炎患者的治疗情况和转归 编号 住院时间t/d ICU停留时间t/d 糖皮质激素治疗方案 DFPP治疗次数 抗癫治疗 其他治疗 随访6个月mRS评分 转归 1 38 16 静脉甲泼尼龙1 000 mg冲击5 d逐步减量 4 + 阿昔洛韦 2 部分恢复、认知损害 2 37 25 静脉甲泼尼龙500 mg冲击5 d逐步减量 5 + 更昔洛韦、机械通气 0 完全恢复 3 45 45 静脉甲泼尼龙500 mg冲击5 d逐步减量 11 + 阿昔洛韦、气管切开、机械通气 3 部分恢复、认知损害 4 32 22 静脉甲泼尼龙500 mg冲击5 d逐步减量 5 + 更昔洛韦 0 完全恢复 5 23 23 静脉甲泼尼龙500 mg冲击5 d逐步减量 6 + 阿昔洛韦 3 部分恢复、认知损害 6 27 25 静脉甲泼尼龙500 mg冲击5 d逐步减量 5 + 阿昔洛韦、机械通气 3 部分恢复、认知损害 7 24 6 静脉甲泼尼龙500 mg冲击5 d逐步减量 6 － 阿昔洛韦 0 完全恢复 8 32 16 静脉甲泼尼龙500 mg冲击5 d逐步减量 6 + 更昔洛韦、机械通气 0 完全恢复 9 41 25 静脉甲泼尼龙500 mg冲击5 d逐步减量 2 － 阿昔洛韦、卵巢畸胎瘤切除术、机械通气 0 完全恢复 NMDAR: N-甲基-D-天冬氨酸受体; ICU:重症监护病房; DFPP:双重血浆置换; mRS:改良Rankin量表

表 2 9例糖皮质激素无反应重症抗NMDAR脑炎患者的治疗情况和转归

抗NMDAR脑炎是一类与神经元表面抗原抗体相关的自身免疫性脑炎，该病占重症脑炎患者的20%^{[2, 8-9]}。目前的治疗手段包括糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换（一线治疗）^[10]及利妥昔单克隆抗体、环磷酰胺、其他免疫抑制剂（二线治疗）。通常采用一线治疗中的一种或两种方案，若一线治疗无效则进一步使用二线治疗。研究显示经治疗后患者恢复的程度与脑脊液和（或）血清中自身抗体的滴度呈负相关，脑脊液中自身抗体滴度高的患者预后常较抗体滴度低的患者差^[11]。血浆置换可以较快速地降低外周血中抗体浓度，并利用血脑屏障两侧的抗体浓度梯度降低脑脊液中的抗体含量。

2013年美国血液透析学会《血浆置换治疗指南》推荐78种疾病可以用分离式血液透析方法治疗，至2016年又新增14种^[12-13]。而DFPP是一种新型的血浆透析方法，是在膜式血浆分离基础上发展的新技术，其通过对一级分离的致病血浆进行二级分离，从而选择性地清除血浆中的致病大分子物质（如抗原、抗体等）^[14]。与传统单膜血浆置换相比，DFPP有更多的优势：（1）减少体内白蛋白及补体的丢失，无需补充血浆，避免了过敏反应、病毒感染和不规则抗体的产生；（2）每次置换处理血浆量约是传统单膜血浆置换的2倍，可清除更多的免疫复合物、抗体等致病大分子物质^[15]；（3）根据不同疾病需要，可选择不同截留分子质量的血浆成分分离器以控制血浆蛋白的截留范围，较传统单膜血浆置换的疗效更显著、风险更小；（4）可节省大量外源性血浆，减轻患者的经济负担。早在1980年，日本专家就提出用DFPP替代传统单膜血浆置换^[16]。临床上对DFPP治疗重症自身免疫性疾病已有较多尝试，采用DFPP治疗吉兰-巴雷综合征、重症肌无力、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病均取得较好的效果^[17-19]，但使用DFPP治疗自身免疫性脑炎却鲜见报道，对其疗效及使用该方法及时机尚无相关资料。

由于重症抗NMDAR脑炎患者的比例较高、ICU治疗周期长，目前尚未见前瞻性随机对照研究评价各种治疗方法。根据本研究结果，对于一线治疗中糖皮质激素冲击治疗无效的抗NMDAR脑炎患者，采用DFPP治疗临床反应良好、病情明显改善，提示DFPP可作为一种可选择的抗NMDAR脑炎的治疗手段，且其不受血浆资源的限制，可以及时用于治疗。因此，对于糖皮质激素治疗不敏感或存在使用禁忌证，如有重大精神病病史、显性糖尿病、骨质疏松、妊娠早期、重度高血压、未控制的严重感染、青光眼、严重低钾血症、皮质醇增多症的抗NMDAR脑炎患者，可尝试采用DFPP治疗。但本研究观察病例数少，尚需更大样本量的研究进一步验证。