患者女，42岁，孕1产1，因“发现右侧附件包块9年，自觉腹部膨隆半年”于2017年7月30日收入我院。患者2008年因“痛经”行超声检查示右侧附件区有一直径约7 cm的包块，口服药物治疗，痛经缓解后未再复查。2017年1月起自觉腹部进行性膨隆，偶有腹胀，无腹痛、恶心等不适。2017年7月25日至我院就诊，体格检查发现腹部膨隆如孕足月，触诊呈囊实性，边界不清，无明显触痛。实验室检查示糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）125为102 U/mL，CA19-9为258.05 U/mL，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）均正常。近半年来患者精神状态良好，体力情况良好，食欲、食量较差。1998年因“双侧卵巢巧克力囊肿”行腹腔镜卵巢囊肿剥除术，2003年因“子痫前期”行剖宫产术，其余既往史、个人史、婚育史、家族史无特殊。

于2017年8月3日行手术探查。术中所见：盆腔巨大包块，表面局部呈紫黑色，与周围腹壁、直肠、阑尾、大网膜致密粘连，包块呈多房，囊内为巧克力色黏稠液体（总量约13 000 mL），囊内壁见多处菜花样乳头状突起，探查包块来源于右侧卵巢。子宫直肠凹封闭，盆腹腔腹膜、子宫表面、肠管表面及大网膜满布大小不一紫黑色病灶。盆腔少量咖啡色积液。子宫中位，大小正常。左侧卵巢囊肿直径约5 cm，囊内含黏稠巧克力样液体，该侧囊内壁未见明显乳头状突起。双侧输卵管未见明显异常。肝脏表面触及散在粟粒样结节。切除右侧附件，术中冰冻切片病理提示癌变。遂行全子宫+双侧附件+阑尾+大网膜切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结清扫术。术后病理检查示：低相对分子质量细胞角蛋白（CAM5.2）阳性（图 1A）、肝细胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor-1β，HNF1β）阳性（图 1B）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）阳性、雌激素受体（estrogen receptor，ER）阴性、孕激素受体（progesterone receptor，PR）阴性、P53阴性，符合卵巢透明细胞癌。腹水内可见大量吞噬含铁血黄素的巨噬细胞，未查见癌细胞；子宫及左侧附件、右输卵管、盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结均未见异常。术后诊断为右卵巢透明细胞癌Ⅰc期。患者术后于我院行多西他赛+卡铂化学治疗6次，定期门诊随访。随访至2019年1月，患者一般情况良好，未见复发和转移。

图 1 术后病理检查 A: 低相对分子质量细胞角蛋白(CAM5.2)染色阳性; B: 肝细胞核因子 1β(HNF1β)染色阳性. 免疫组织化学染色. Original magnification: ×100

1925年，Sampson首次报道了1例由子宫内膜异位症恶变的卵巢癌病例^[1]。1953年，Scott^[2]补充，子宫内膜异位症相关的卵巢恶性肿瘤（endometriosis associated ovarian cancer，EAOC）的病理学诊断需符合以下4点：（1）肿瘤与子宫内膜异位症共存；（2）排除转移瘤；（3）子宫内膜异位症与恶性肿瘤的组织学形态相似；（4）肿瘤中有良性向恶性转化的过渡形态。1979年，Czernobilsky和Morris^[3]首次提出不典型子宫内膜异位症（atypical endometriosis，AE）的概念，即介于典型的子宫内膜异位症及卵巢癌之间的轻度增生活跃的交界性状态（细胞核/质比增加，核深染、轻到中度异型性），并称之为癌前病变。有研究认为80%的EAOC中存在AE，但由于可重复性差、病理诊断主观性强，对于AE的诊断仍有较大争议^[4]。目前对于EAOC的诊断倾向于2种观点：（1）病理学证实病灶中存在恶性转化的中间形态；（2）仅在病灶中同时找到子宫内膜异位症与卵巢癌2种形态学依据。但一部分学者认为诊断标准全部依赖组织学证据过于严苛，由于肿瘤的侵蚀破坏作用及标本取材的局限性，很难满足所有的病理学标准，因此，EAOC的发病率可能被低估。本病例既往有双侧卵巢子宫内膜异位囊肿及剖宫产史，病史长达9年余，异位的子宫内膜组织被恶性肿瘤细胞破坏，结合以上情况及术中探查所见，符合子宫内膜异位症与卵巢癌共存的临床诊断，因此诊断为EAOC。

关于EAOC的病因学，目前研究较多的有以下几种机制：（1）PTEN、ARID1A突变。Sato等^[5]于2000年提出位于染色体10q23.3的肿瘤抑制基因PTEN突变与卵巢内膜样腺癌及透明细胞癌的发生相关，且PTEN基因的失活仅作为恶性转化的初始因素。卵巢透明细胞癌中也存在ARID1A基因突变，ARID1A基因编码的BAF250a蛋白在卵巢透明细胞癌及同样本中的子宫内膜异位病灶均低表达，而且ARID1A可能在子宫内膜异位病灶向透明细胞癌恶变的早期就表达下调^[6-7]。（2）氧化应激及慢性炎症。子宫内膜异位病灶中含有大量的单质铁，单质铁在氧化过程中产生的大量自由基损伤DNA，造成细胞死亡、恶变^[8]。子宫内膜异位症可造成盆腔慢性炎症状态，长期的慢性炎症造成免疫失调，白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等各种细胞因子在细胞分化、增殖中相互作用，共同促进了子宫内膜异位病灶恶变的发展过程。（3）激素作用。高雌激素血症能通过IL-8、调节性激活因子（RANTES）刺激细胞增殖，最终造成子宫内膜异位病灶内发生DNA损伤、恶性转化；同时雌激素刺激前列腺素E2生成，而前列腺素E2可以促进肿瘤进一步生长^[9]。（4）其他。有学者通过对健康对照、子宫内膜异位症患者和EAOC患者进行对照研究，发现微RNA（microRNA，miRNA）-191在子宫内膜异位症及EAOC组织中高表达，并认为miRNA-191可通过下调金属蛋白酶抑制因子3（metalloproteinase inhibitor 3，TIMP3）的表达促进肿瘤的侵袭转移，在异位子宫内膜的恶变中起主要作用^[10]。而ER表达的缺失及polycomb介导的与细胞多能性相关的转录重编程在最终的恶性转化中起关键作用^[11]。

EAOC常见的病理类型为子宫内膜样腺癌、透明细胞癌和低级别浆液性腺癌。EAOC患者常合并子宫内膜异位症的症状，因此平均就医时间较早，常于绝经前发病，平均就诊年龄为（48.3±10.8）岁，较普通卵巢癌患者早5.5年^[12]。由于EAOC患者发现一般较早（FIGO分期Ⅰ~Ⅱ期、组织学分级Ⅰ~Ⅱ级），不伴有明显腹水，因此其复发率相对较低^[13-14]。目前认为FIGO分期是影响患者生存的独立影响因素，2014年一项meta分析发现，在FIGO分期相同的情况下，EAOC患者相较于普通卵巢癌患者的无进展生存期及总生存期差异并无统计学意义^[15]。临床上常将血清CA125作为子宫内膜异位症及卵巢癌患者的监测指标，但子宫内膜异位症患者和早期卵巢癌患者的血清CA125通常仅轻度升高，而有研究表明EAOC患者与子宫内膜异位症患者的CA125水平差异无统计学意义^[16-17]，因此，血清CA125对异位子宫内膜恶变的诊断缺乏特异性。

有研究认为由于复发性巧克力囊肿更可能恶变，因此建议40岁以上无生育要求且有临床症状的女性患者行患侧附件切除^[16]。另外，因子宫内膜异位病灶呈雌激素依赖性，绝经后子宫内膜异位症长期存在或仍增长者需积极干预。同时，目前认为卵巢包块≥8 cm或9 cm者应积极采取手术治疗，但卵巢包块增大趋势与EAOC的发生是否相关尚无明确结论^{[16, 18]}。

总之，EAOC较普通卵巢癌有着特殊的发病机制及临床特征，而目前的治疗方案仍同普通上皮性卵巢癌。因此，亟待更多相关的动物实验和临床试验进一步阐明EAOC的发病机制，为EAOC的预防、标准化治疗及绝经后激素补充治疗方案的制定提供依据。