急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常见的脑卒中类型，约占全部脑卒中的70%，具有致残率、病死率高的特点^[1]。我国流行病学调查显示AIS患者发病后3个月内病死率为9%~9.6%，致残/病死率为33.4%~37.1%^[2-3]。目前，超早期应用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓是改善AIS临床结局最有效的药物治疗方式^[4-5]。然而，有限的治疗时间窗、大血管闭塞较低的再通率、存在颅内出血风险等问题，一定程度上限制了rt-PA静脉溶栓的广泛应用。为了克服这些局限性，影像指导下扩大治疗时间窗、使用低剂量rt-PA或新一代溶栓药物、静脉溶栓联合抗栓治疗等成为近年来AIS溶栓治疗研究热点，相关研究结果为解决这些问题提供了新的证据。

1995年，美国国立神经疾病和卒中研究所首次证实发病3 h内使用rt-PA静脉溶栓治疗AIS安全有效，确立了0~3 h的治疗时间窗^[6]。此后，围绕着如何扩大rt-PA静脉溶栓治疗时间窗，使更多的患者从中获益，一直是静脉溶栓治疗研究的热点。欧洲急性卒中协作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）-3^[7]和卒中治疗安全实施-国际卒中溶栓登记（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register，SITS-ISTR）研究^[8]结果均显示rt-PA静脉溶栓治疗发病3~4.5 h的AIS同样安全有效，将rt-PA静脉溶栓治疗时间窗由3 h延长至4.5 h。但时间窗限制由4.5 h向6 h的跨越因缺乏有力研究证据而停滞。2010年一项汇总分析研究显示，基于临床症状和计算机断层扫描（computed tomography，CT）选择时间窗在4.5~6 h的AIS患者，采用rt-PA静脉溶栓不能获益，且病死率显著增加[比值比（odds ratio，OR）=1.49，95 %置信区间（confidence interval，CI）：1.00~2.21]^[9]。第三次国际卒中试验（the third International Stroke Trial，IST-3）仍是目前最大规模评价0~6 h时间窗内rt-PA静脉溶栓治疗AIS有效性和安全性的研究，对发病4.5~6 h时间窗患者的亚组分析显示，治疗组较安慰剂组相比并不能够获益^[10]。

多模态影像学技术的发展为延长静脉溶栓治疗时间窗提供了可能。弥散和灌注成像脑卒中演变认识（Diffusion and perfusion imaging Evaluation For Understanding Stroke Evolution，DEFUSE）研究^[11]和磁共振平面回波序列溶栓评估研究（Ehcoplanar Imaging Thrombolysis Evaluation Trial，EPITHET）^[12]发现发病3~6 h的灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）-弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）不匹配AIS患者，rt-PA静脉溶栓虽未能显著减缓脑梗死面积的增加，但再灌注率较高，且再灌注显著改善临床转归。去氨普酶治疗急性缺血性脑卒中试验（Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial，DIAS）^[13]和去氨普酶治疗急性缺血性脑卒中剂量递增试验（Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke，DEDAS）^[14]以发病3~9 h的PWI/DWI不匹配AIS患者为研究对象，也取得积极结果。但随之DIAS-2和DIAS-3均以失败告终^[15-16]。新的指南仍不推荐采用多模态神经影像指导延长静脉溶栓时间窗^[5]。因此，人们寄希望于ECASS-4：延长急性脑卒中溶栓时间窗（Extending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits，EXTEND）研究（ECASS-4：EXTEND）能够带来振奋人心的结果。遗憾的是，2018年欧洲卒中组织大会上公布的ECASS-4：EXTEND研究结果再次令人失望。ECASS-4：EXTEND研究目的是检验存在明显PWI/DWI不匹配的、发病4.5~9 h的AIS患者应用rt-PA静脉溶栓治疗的有效性和安全性^[17-18]。该项研究对119例（rt-PA组61例、安慰剂组58例）患者的临床资料进行分析，研究结果显示：rt-PA组90 d良好预后率[改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分为0~1分）]为35.0%，安慰剂组为28.6%，差异无统计学意义（OR=1.38，95% CI：0.63~3.01）；与此同时，rt-PA组死亡率（13.1%）明显高于安慰剂组（6.1%）。该研究未得到阳性结果，可能与rt-PA对大血管闭塞的再通效果有限、分析时未将行血管内治疗的病例排除在外等因素有关^[18]。

相较于ECASS-4：EXTEND研究遇到的困境，对于醒后或发病时间不明AIS患者的静脉溶栓治疗研究取得突破性进展。2018年7月N Engl J Med发表了基于磁共振成像溶栓治疗的疗效和安全性（Efficacy and Safe of MRI-based Thrombolysis in Wake up Stroke，WAKE-UP）研究结果^[19]。该研究原计划入组800例患者，因基金资助问题提前终止，实际入组503例存在DWI/液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列不匹配（磁共振成像上DWI阳性而FLAIR阴性）、离最后正常时间 > 4.5 h的醒后或发病时间不明AIS患者。患者被随机分为rt-PA组（254例）和安慰剂组（249例），两组最后正常到溶栓中位时间分别为10.3 h和10.4 h，基线美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分中位数均为6分；两组主要结局90 d良好预后率（mRS评分为0~1分）分别为53.3%和41.8%，静脉溶栓组取得了更好功能结局（校正OR=1.61，95% CI：1.09~2.36，P=0.02）；但是病死率分别为4.1%和1.2%，症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）发生率分别为2%和0.4%，静脉溶栓组均高于安慰剂组。该研究通过影像学方法寻找发病时间可能在时间窗内的醒后AIS患者，为判断哪些患者能接受静脉溶栓治疗带来了新的希望。相信未来基于磁共振成像选择的阿替普酶静脉溶栓（Study of Intravenous Thrombolysis With Alteplase in MRI-Selected Patients，MR WITNESS）、醒后卒中静脉溶栓安全性（Safety of Intravenous Thrombolytics in Stroke on Awakening，SAIL-ON）等研究将提供更多的有力证据。

目前，国内外指南推荐的阿替普酶静脉溶栓标准剂量均为0.9 mg/kg（最大剂量90 mg）^[4-5]，这主要基于NIHSS研究的结果^[6]。而当初NIHSS研究选择0.9 mg/kg这一剂量主要依据是此前的剂量递增试验^[20]，该试验研究了阿替普酶剂量在0.35~1.08 mg/kg范围内的安全性。0.95 mg/kg组仅3例（12%）患者发生SICH，因此，确定剂量0.9 mg/kg是安全的。之后ECASS-3研究及SITS-ISTR研究进一步证实，0.9 mg/kg阿替普酶静脉溶栓治疗发病0~4.5 h的AIS患者是安全和有效的^[7-8]。然而，目前尚不清楚这是否为临床风险-获益最优化的剂量。

观察性研究发现亚洲人群静脉溶栓发生SICH风险更高^[21]。日本阿替普酶临床试验结果显示使用剂量为0.6 mg/kg的阿替普酶静脉溶栓可以获得与标准剂量相当的疗效，且SICH发生率更低^[22]。但中国等亚洲国家卒中登记研究结果提示，低剂量静脉溶栓在疗效和降低SICH方面并未表现出任何优势^[23-25]。为解决这一疑问，澳大利亚Anderson等^[26]进行了高血压强化控制和溶栓卒中研究（ENhanced Control of Hypertension ANd Thrombolysis strokE stuDy，ENCHANTED）。该研究是一项随机、对照、非劣效性试验，研究结果显示低剂量阿替普酶组（0.6 mg/kg）3个月死亡或残疾率为53.2%（mRS评分为2~6分），与标准剂量组（0.9 mg/kg）的51.1%相比未达到非劣效性检验标准（OR=1.09，95% CI：0.95~1.25），但次要结果中低剂量组SICH的发生率低于标准剂量组（1.0% vs 2.1%，P=0.01），两组90 d死亡率差异无统计学意义。该研究表明与标准剂量相比，低剂量阿替普酶在安全性方面更优，可显著降低SICH发生率，但有效性仍不如标准剂量。因此，美国心脏协会/美国卒中协会颁布的新版指南仍推荐0.9 mg/kg作为静脉溶栓的标准剂量^[5]。值得指出的是，低剂量阿替普酶静脉溶栓在安全性方面具有优势，这对出血风险高的患者可能是更合理的选择。

替奈普酶（tenecteplase）是rt-PA的多位点变构体，即rt-PA的分子结构中3个位点Th103、Asn117和Lys296-His-Arg-Arg299分别被Asn、Glu和Ala-Ala-Ala-Ala取代。正是这种结构上的微调，使替奈普酶较rt-PA半衰期延长6倍，纤维蛋白特异性结合能力提高15倍^[27]。近年来替奈普酶在静脉溶栓治疗方面备受关注。2010-2015年先后有3项随机对照研究对不同剂量替奈普酶与阿替普酶有效性和安全性进行了比较^[28-30]。Huang等^[31]对这3项研究进行meta分析，结果显示，发病4.5 h内的AIS患者接受不同剂量替奈普酶（0.1、0.25或0.4 mg/kg）或阿替普酶（0.9 mg/kg）静脉溶栓治疗，临床功能结局和出血并发症方面差异并无统计学意义。但汇总了后两项研究中存在大血管闭塞的AIS患者资料发现，与阿替普酶组比较，0.25 mg/kg替奈普酶组静脉溶栓治疗24 h具有更高的再通率（71% vs 43%），早期神经功能改善明显，90 d良好预后率更高。这提示对于大血管闭塞AIS患者，替奈普酶具有更高的血管再通能力^[32]。最近血管内治疗前使用替奈普酶和阿替普酶的比较研究（Tenecteplase Versus Alteplase Before Endovascular Therapy for Ischemic Stroke，EXTEND-IA TNK）以大血管闭塞缺血性脑卒中患者为研究对象，在血管内治疗前分别给予替奈普酶（0.25 mg/kg）和阿替普酶（0.9 mg/kg）静脉溶栓，结果发现，替奈普酶组早期良好再灌注率是阿替普酶组的2倍（22% vs 10%）^[33]。因此，替奈普酶早期大血管闭塞再通率高，且只需单次推注给药，在桥接治疗时具有明显优势。另外一项大型3期前瞻性随机对照研究挪威替奈普酶卒中研究（Norwegian Tenecteplase Stroke Trial，NOR-TEST）发现轻度脑卒中患者（NIHSS评分 < 8分）选择0.4 mg/kg替奈普酶溶栓效果并不劣于阿替普酶^[34]。该研究也被纳入了新版指南，替奈普酶可作为轻度脑卒中阿替普酶的替代药物^[4-5]。

如前所述，rt-PA静脉溶栓治疗大血管闭塞再通能力有限，并且再通后具有较高的再闭塞风险，其中多数患者发生在rt-PA给药后的2 h内^[35]。静脉溶栓联合阿司匹林已广泛用于心肌梗死再灌注治疗。但目前仍不推荐早期联合抗血小板药或未分离肝素作为AIS静脉溶栓的辅助治疗，因为研究发现联合抗血小板药或抗凝治疗能显著增加SICH风险。其中，缺血性脑卒中抗血小板联合溶栓治疗（Antiplatelet Therapy in Combination with rt-PA Thrombolysis in Ischemic Stroke，ARTIS）研究发现在阿替普酶（0.9 mg/kg）溶栓开始90 min内一次性口服阿司匹林300 mg，与单独使用阿替普酶溶栓相比不能提高90 d临床预后，SICH发生风险反而增加2.8%（P=0.04）^[36]。一些小样本研究采用rt-PA早期联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（如依替巴肽和替罗非班）治疗脑卒中，发现与单用rt-PA相比具有相似的安全性，且有可能提高血管再通率^[37-39]。凝血酶直接抑制剂阿加曲班半衰期短，可以通过监测活化部分凝血活酶时间调整抗凝方案，从而减少出血风险，已在动物实验中表现出较好的血管闭塞再通能力^[40]。在缺血性脑卒中阿加曲班联合溶栓治疗（Argatroban With Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Stroke，ARTSS-2）研究中，采用阿加曲班低剂量[100 μg团注+1 μg/（kg • min^-1）×48 h]或高剂量[100 μg团注+3 μg/（kg • min^-1）×48 h]联合rt-PA（0.9 mg/kg）治疗AIS，结果发现与单纯rt-PA组比较，联合治疗组有更好的90 d临床预后，且不增加SICH的发生风险^[41]。上述证据表明rt-PA联合抗栓药物似乎有望改善血管再通率，减少再闭塞风险，且不增加SICH风险，但仍需要更多联合使用静脉溶栓与抗栓药物治疗AIS的研究数据进一步证实。

自静脉溶栓治疗被批准应用于AIS以来，人们对延长治疗时间窗、提高疗效和安全性的探索从未停止。选择何种多模态影像学策略指导超时间窗静脉溶栓一直是临床医师面临的挑战，以DWI/FLAIR不匹配作为筛选标准可能是合适的，有望改变未来的治疗指南，这需要提供更多强有力的研究证据，同时在流程上如何保证磁共振成像及时、快速扫描也是临床医师面临的新问题。低剂量静脉溶栓虽未改变标准剂量的地位，但其在安全性方面具有优势，对出血风险高的患者可能是更合适的选择，这也是未来剂量研究的方向。新一代溶栓药物替奈普酶在轻度脑卒中和大血管闭塞患者中展示了较好的有效性和安全性，同时因其用药方式简便而成为桥接治疗患者的理想选择，但在药物剂量的选择、超时间窗的使用等方面仍然需要进一步探索。静脉溶栓联合其他治疗方法如抗栓、超声溶栓、神经保护剂、低温治疗等具有广阔前景，但尚缺乏有力证据，希望多项大型的在研项目能够给出答案。

除上述讨论的热点外，轻度脑卒中是否需要静脉溶栓、合并脑微出血如何抉择、大血管闭塞能否跨越静脉溶栓而直接动脉取栓等问题也是未来研究需要解决的问题。相信随着多模态影像学技术、新一代溶栓药物、新治疗技术的发展，将会制定出更合理、精准的静脉溶栓治疗策略，造福AIS患者。