隐源性脑卒中是指经过完善的检查仍无法明确病因的脑卒中，约占所有缺血性脑卒中患者的1/3^[1]。隐源性脑卒中患者病因不明，因而无法进行精准的二级预防。Kent等^[2]研究显示隐源性脑卒中患者合并卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）的可能性约为42%，尸体解剖也发现隐源性脑卒中合并PFO的比例高达27.3%^[3-4]，表明PFO与隐源性脑卒中可能存在关联。然而对于隐源性脑卒中合并PFO患者，目前仍无公认的最佳治疗方案。本研究通过分析在海军军医大学（第二军医大学）长海医院脑血管病中心住院治疗的隐源性脑卒中合并PFO患者的临床资料和诊疗经验，以期为此类患者的诊疗及二级预防提供参考。

回顾性分析2013年9月至2018年1月于海军军医大学（第二军医大学）长海医院脑血管病中心住院治疗的51例隐源性脑卒中合并PFO患者的临床资料。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）发病1周内入院，且诊断为缺血性脑卒中^[5]；（3）入院后完善脑血管病危险因素评估，均行头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）和（或）磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）检查；（4）经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）和（或）右心导管检查证实为PFO；（5）本次缺血性脑卒中不能用其他原因解释；（6）患者获得至少6个月的随访。本研究通过海军军医大学（第二军医大学）长海医院医学伦理委员会审批。

收集51例患者的一般资料和脑血管病危险因素（高血压病、2型糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、吸烟史、脑卒中史、偏头痛史、家族史）。通过DWI检查观察梗死部位，评估梗死灶供血动脉分布。通过颈部计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）检查评估颅内外血管情况。通过经颅多普勒超声发泡试验（contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD）观察空气微泡栓子及特点。通过TEE检查观察心房血流和房间隔形态、卵圆孔大小、分流量大小、有无房间隔膨出瘤。记录接受静脉溶栓治疗的患者溶栓前和出院时的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分，以及所有患者的治疗方式和随访情况。

计量资料符合正态分布以x±s表示，不满足正态分布或方差不齐以中位数（下四分位数，上四分位数）表示。计数资料以例数和百分数表示。

纳入的51例患者中，男41例，女10例；年龄为21~84岁，平均年龄为（53.92±14.83）岁。脑血管病危险因素：高血压病18例，2型糖尿病4例，高脂血症10例，冠心病3例，心房颤动5例，吸烟史22例，脑卒中史8例，偏头痛史1例，缺血性脑卒中家族史4例。DWI检查显示46例患者有新发梗死灶，其余5例无新发梗死灶；DWI阳性患者中单发梗死灶20例（43.5%）、多发梗死灶26例（56.5%）。在梗死部位血管分布方面，1个动脉供血区15例（57.7%，图 1A），2个及2个以上动脉供血区11例（42.3%）；双侧颈内动脉系统均受累4例（图 1B），单纯左侧颈内动脉系统受累17例，单纯右侧颈内动脉系统受累5例，椎基底动脉系统受累13例，前后循环均受累7例（图 1C、1D）。1例患者缺血性脑卒中后发生出血转化。

图 1 缺血性脑卒中合并卵圆孔未闭患者的磁共振DWI图像 Fig 1 Magnetic resonance DWI images of ischemic stroke patients with patent foramen ovale A: Male, 59 years, ischemic stroke, patent foramen ovale, hypertension and diabetes mellitus. DWI showing infarction of right temporal lobe and posterior limbs of internal capsule. B: Male, 59 years, ischemic stroke, patent foramen ovale and hypertension. DWI showing infarction of bilateral frontal lobes. C-D: Male, 61 years, ischemic stroke, patent foramen ovale, hypertension and diabetes mellitus. DWI showing infarction of right cerebellum (C) and left frontal lobe and left parietal lobe (D). DWI: Diffusion weighted imaging

37例患者行cTCD检查，发现31例（83.8%）可见空气微泡栓子信号，其中4例空气微泡栓子信号呈雨状（图 2）或帘状。50例患者行TEE检查，发现49例（98.0%）合并PFO，其中47例合并PFO患者可见左向右分流（42例少量分流，5例微量分流，少量分流直径为0.1~0.4 cm），1例有房间隔膨出瘤。同时行cTCD和TEE检查的患者共37例，两项检查均提示PFO阳性者30例，cTCD检查阳性而TEE检查阴性者1例，TEE检查阳性而cTCD检查阴性者6例，两项检查结果的一致性为81.1%。

图 2 经颅多普勒超声发泡试验显示呈雨状的空气微泡栓子信号 Fig 2 Contrast-enhanced transcranial Doppler showing air microbubble emboli like raindrops

9例患者在静脉溶栓时间窗内就诊接受静脉溶栓治疗，溶栓前NIHSS评分为3.0（2.5，5.5）分，出院时NIHSS评分为1.0（0.0，4.0）分。在二级预防方面，18例患者接受单联抗血小板治疗（11例阿司匹林、7例氯吡格雷）；12例接受双联抗血小板治疗（阿司匹林联合氯吡格雷或西洛他唑或替格瑞洛）；8例接受华法林抗凝治疗；13例接受PFO封堵术，术后接受单联抗血小板治疗6个月（10例阿司匹林、3例氯吡格雷）。随访6个月，接受单联抗血小板治疗患者中再发缺血性脑卒中1例，接受双联抗血小板治疗患者中再发缺血性脑卒中2例，接受PFO封堵术+单联抗血小板治疗患者无再发缺血性脑卒中事件。

隐源性脑卒中发病率高，明确其病因是临床棘手问题，部分患者由于没有接受针对性的干预而反复发生脑卒中事件。随着研究的深入，有证据表明PFO可能是隐源性脑卒中最常见的病因^[2]。Schuchlen等^[6]认为PFO是脑卒中的独立危险因素，且未闭卵圆孔的直径大小与脑卒中发生风险密切相关。因此，确定哪些隐源性脑卒中由PFO所致具有重要意义。临床特征和影像学表现是评价隐源性脑卒中患者是否合并PFO的重要依据。本研究纳入病例，影像学上病变部位多为大脑皮质或皮质下散在多发梗死灶，呈1个或多个动脉供血区梗死，7例患者前后循环均受累、4例双侧颈内动脉系统同时受累，与Boutet等^[7]和Kim等^[8]研究结论一致。另外，本研究结果显示，隐源性脑卒中合并PFO患者的平均年龄为（53.92±14.83）岁，低于隐源性脑卒中合并阵发性心房颤动患者的发病年龄^[9]；同时血管评价均无明确的缺血性脑卒中相关责任动脉粥样硬化表现。因此，在排除心房颤动、主动脉弓动脉粥样硬化等常见心源性疾病后，需全面筛查PFO。

PFO诊断主要依靠cTCD和TEE检查^[10-11]。其中cTCD具有无侵入性、特异度高等特点，且易于操作，常作为PFO筛查的常规手段。Censori等^[12]研究结果提示cTCD检查阳性率为95.3%。然而本研究有6例PFO患者TEE检查阳性而cTCD检查阴性，cTCD检查阳性率为83.8%（31/37），低于Censori等^[12]的研究结果，其原因可能是：（1）本研究大部分患者房间隔缺损均较小，仅为少量或微量分流；（2）在行cTCD检查时气泡依靠人为肘静脉推注，气泡稳定性较差，同时未排除颞窗较差患者，导致成像质量差，干扰因素多。因此明确判断PFO患者卵圆孔的大小、位置、形状、房间隔粘连等仍需借助TEE检查^[13-14]。TEE检查是将超声探头置入食管内，在心脏后方近距离观察房间隔解剖结构，避免了胸壁、肺气等因素的干扰，是目前临床诊断PFO公认的金标准^[10]。本研究TEE阳性率高达98.0%（49/50）印证了这一观点。仅1例患者cTCD检查阳性而TEE检查阴性，最终经右心导管检查确诊PFO，这也印证了De Marchis等^[11]研究TEE检查仍会漏诊PFO断的结论。分析这一结论的原因可能是行TEE检查时常需要局部麻醉，导管较粗，且该患者病情重、吞咽功能差、配合度差，故导致图像不佳。因此，TEE和cTCD检查诊断PFO一致性较好，但二者联合检查有助于进一步提高诊断准确率，并判断病变情况。

关于隐源性脑卒中合并PFO患者的治疗，在静脉溶栓时间窗内行阿替普酶治疗的合并PFO的脑卒中患者可能比其他心源性病因脑卒中患者预后更佳^[15]。本研究有9例患者在时间窗内接受静脉溶栓治疗，均取得较好疗效。原因可能是PFO引起脑卒中的发病机制为反常栓塞，栓子来源为静脉系统，脱落栓子成分以纤维蛋白和红细胞为主，质地较疏松，负荷量往往较小，易被重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶解，再通率高；且rt-PA静脉溶栓患者发病年龄较轻，故预后较好。在二级预防方面，目前治疗手段包括抗血小板聚集、抗凝或PFO封堵术等。但药物治疗与手术治疗孰优孰劣尚无定论，STARflex装置在合并卵圆孔未闭自发性栓塞脑卒中患者应用评价试验（Evaluation of the STARFlex Septal Closure System in Patients with a Stroke and/or Transient Ischemic Attack due to Presumed Paradoxical Embolism through a Patent Foramen Ovale，CLOSURE Ⅰ）^[16]、卵圆孔未闭封堵与现有标准治疗方案比较复发脑卒中随机评估试验（Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing Patent Foramen Ovale Closure to Established Current Standard of Care Treatment，RESPECT）^[17]、经皮卵圆孔未闭封堵与药物治疗隐源性脑卒中临床比较试验（Clinical Trial Comparing Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale Using the Amplatzer PFO Occluder with Medical Treatment in Patients with Cryptogenic Embolism，PC）^[18] 3项研究均认为PFO封堵术治疗并不优于药物治疗。但2017年以来一系列研究及meta分析均倾向于采用PFO封堵术治疗^[19-22]。本研究对于隐源性脑卒中合并PFO患者更强调个体化治疗策略，根据患者发病年龄、气泡数量、卵圆孔直径、有无合并房间隔膨出瘤及患者意愿综合选择药物治疗或手术治疗，也取得了较好的二级预防效果。治疗后6个月随访结果显示仅3例患者再发缺血性脑卒中，再发率仅为5.9%。但均为药物治疗的患者，1例患者在严格阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗情况下，反复再发缺血性脑卒中3次，予以PFO封堵术治疗后未再发缺血性脑卒中。对于反复再发缺血性脑卒中且药物控制不佳的患者，PFO封堵术或许是更优的选择。

隐源性脑卒中合并PFO可累及1个或多个动脉供血区，cTCD和TEE检查诊断PFO灵敏度高，针对性选择抗栓治疗或PFO封堵术治疗可以降低缺血性脑卒中再发风险。本研究仍有不足之处，本研究为单中心研究，存在病例选择偏倚，且样本量相对较小；患者的随访时间较短，不能准确反映治疗长期缺血性脑卒中再发风险。