急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常见脑血管病类型，具有高致残率、高死亡率及高复发率的特点^[1]。对于发病4.5 h内AIS患者行重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗是公认的有效方法^[2-5]。静脉溶栓治疗后最初24 h内临床转归仍然不可预知，虽然部分患者症状改善，但也有患者出现早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）。除了明确的原因，如症状性颅内出血、恶性水肿和早期复发性脑卒中，仍有一些END原因未明，也没有明确的发病机制。本研究选取我院2016年1月至2018年2月收治的258例接受单纯rt-PA静脉溶栓治疗的AIS患者，探讨静脉溶栓治疗后不明原因END的临床特征和影响因素。

选取我院脑血管病中心2016年1月至2018年2月连续登记的发病4.5 h内接受单纯rt-PA静脉溶栓治疗的AIS患者，诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》标准^[6]。纳入标准:（1）年龄为18~80岁，发病3 h内患者无年龄限制；（2）临床诊断为AIS，并且未发生END或发生不明原因END；（3）患者或家属知情同意。排除标准：（1）近3个月内头部创伤或脑卒中史；（2）近7 d内不可压迫部位的动脉穿刺史，近期颅内或椎管内手术史；（3）颅内出血、颅内新生物、动静脉畸形或动脉瘤；（4）血压升高[收缩压＞185 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），舒张压＞110 mmHg]; （5）活动性出血或急性出血倾向，包括血小板计数＜100×10⁹/L；（6）近48 h内行肝素治疗或活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）异常增高至超过正常上限（正常参考值为31.5~43.5 s）；近期使用抗凝剂，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7或凝血酶原时间＞15 s；（7）血糖水平＜2.7 mmol/L；（8）计算机断层扫描（computed tomography，CT）示多个脑梗死灶（低密度范围超过大脑半球的1/3）。本研究通过我院医学伦理委员会审批。

根据静脉溶栓治疗后END发生情况，将患者分为无END组和不明原因END组。所有患者在给予静脉注射rt-PA前进行美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分、实验室检查（血常规、凝血时间、血糖、肾功能、电解质）以及头颅CT或计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）检查。记录溶栓后及溶栓后24 h内NIHSS评分。收集患者的性别、年龄、发病至治疗时间（onset-to-treatment time，OTT）、入院至静脉溶栓时间（door-to-needle time，DNT）、NIHSS评分、血糖水平等数据，以及是否有高血压病、糖尿病、心房颤动、吸烟等病史。

END是指静脉溶栓治疗后24 h内NIHSS评分较基线增加≥4分或患者死亡^[7]。根据脑卒中溶栓安全实施-监测研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy，SITS-MOST）标准和恶化时的影像学表现，将欧洲急性脑卒中协作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）分型为脑实质出血2型且NIHSS评分较基线增加≥4分定义为症状性颅内出血。如果出现脑水肿伴中线移位且意识恶化，考虑恶性脑水肿。早期缺血性脑卒中复发定义为出现新的神经功能缺损，并且影像学检查证实相应梗死灶由原来未受影响的血管导致，除外动脉再闭塞、原位血栓的近端延伸或远端栓塞所致缺血性脑卒中^[8-9]。不明原因END定义为除外症状性颅内出血、恶性脑水肿、早期缺血性脑卒中复发或其他明确潜在诱发性并发症（如脑卒中后癫）而出现的END。

采用SPSS 19.0软件进行统计学处理。正态分布计量资料以x±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用两独立样本的Mann-Whitney U检验；计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ²检验。检验水准（α）为0.05。

纳入发病4.5 h内接受单纯rt-PA静脉溶栓治疗的AIS患者272例，溶栓后24 h内发生END 29例（10.7%），其中症状性颅内出血11例（4.0%），恶性脑水肿3例（1.1%）。最终本研究纳入患者258例，男156例、女102例；年龄为21~83岁，平均为（64.98±10.65）岁；高血压病175例（67.8%），糖尿病81例（31.4%），心房颤动35例（13.6%），吸烟史86例（33.3%）；中位OTT为139（100，191）min，中位DNT为32（25，43）min；基线NIHSS评分为4（2，9）分。无END组243例（94.2%），不明原因END组15例（5.8%），两组患者的相关参数分析结果见表 1。相比无END患者，不明原因END患者中糖尿病比例高、DNT长，差异均有统计学意义（χ²＝6.093，P＝0.048；Z＝2.055，P＝0.040）；而两组患者在性别、年龄、高血压病、急性脑卒中Org 10172治疗试验（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型等方面差异均无统计学意义（P均＞0.05）。15例不明原因END患者的临床特征见表 2，溶栓前NIHSS评分为5（4，9）分，溶栓后NIHSS评分为5（2，6）分，溶栓后24 h NIHSS评分为12（9，15）分。

表 1 (Tab 1)

表 1 无END与不明原因END急性缺血性脑卒中患者的临床资料 Tab 1 Clinical characteristics of acute ischemic stroke patients with unexplained END or without END Characteristic Non-END N＝243 Unexplained END N＝15 Z/χ2 value P value General information  Age (year), x±s 64.41±10.73 72.93±6.82 2.682 0.103  Male n (%) 149 (61.3) 7 (46.7) 1.268 0.260  Diabetes mellitus n (%) 72 (29.6) 9 (60.0) 6.093 0.048  Smoking n (%) 82 (33.7) 4 (26.7) 0.470 0.791  Atrial fibrillation n (%) 34 (14.0) 1 (6.7) 0.719 0.698 Hypertension n (%) 165 (67.9) 10 (66.7) 3.126 0.537 Before treatment M (QL, QU)  NIHSS score 4 (2, 9) 5 (4, 9) 1.000 0.317  OTT t/min 139 (100, 187) 145 (105, 221) 0.881 0.378  DNT t/min 32 (25, 43) 37 (32, 45) 2.055 0.040  Blood glucose cB/(mmol • L－1) 6.7 (6.0, 8.6) 8.0 (5.5, 10.4) 0.029 0.566 TOAST classification n (%) 5.570 0.473  Large artery atherosclerosis 55 (22.6) 2 (13.3)  Small artery occlusion 110 (45.3) 11 (73.3)  Cardioembolism 42 (17.3) 1 (6.7)  Other undetermined etiology 20 (8.2) 1 (6.7)   END: Early neurological deterioration; NIHSS: National Institutes of Health stroke scale; OTT: Onset-to-treatment time; DNT: Door-to-needle time; TOAST: Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment; M (QL, QU): Median (lower quartile, upper quartile)

表 1 无END与不明原因END急性缺血性脑卒中患者的临床资料 Tab 1 Clinical characteristics of acute ischemic stroke patients with unexplained END or without END

表 2 (Tab 2)

表 2 15例不明原因END急性缺血性脑卒中患者的临床数据 Tab 2 Clinical data of 15 acute ischemic stroke patients with unexplained END No. Age (year) Gender Risk factor NIHSS score Infarction sites in DWI TOAST classification Pre-IVT Post-IVT 24 h post-IVT 1 83 Female HP, DM 4 11 16 Parietal lobe LAA 2 80 Male DM, smoking 4 4 12 Posterior limb of internal capsule SAO 3 73 Female AF 19 19 22 Pallium CE 4 67 Male HP, DM 9 9 14 Ventromedial pons SAO 5 59 Male HP, smoking 5 5 8 Posterior limb of internal capsule SAO 6 71 Female HP, DM 2 2 17 Ventromedial pons SAO 7 76 Male Smoking 7 5 9 Posterior limb of internal capsule SUE 8 68 Female HP, DM 10 5 15 Midbrain SAO 9 76 Female HP, smoking 5 2 9 Posterior limb of internal capsule SAO 10 76 Female DM 2 2 10 Posterior limb of internal capsule SAO 11 65 Female HP, DM 11 5 11 Ventromedial pons SAO 12 70 Female HP, DM 7 6 28 Ventromedial pons SAO 13 83 Male HP 9 6 13 Posterior limb of internal capsule SAO 14 69 Male HP, DM 2 2 6 Ventromedial pons LAA 15 78 Male None 5 3 9 Ventromedial pons SAO   END: Early neurological deterioration; NIHSS: National Institutes of Health stroke scale; IVT: Intravenous thrombolysis; DWI: Diffusion weighted imaging; TOAST: Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment; HP: Hypertension; DM: Diabetes mellitus; AF: Atrial fibrillation; LAA: Large artery atherosclerosis; SAO: Small artery occlusion; CE: Cardioembolism; SUE: Stroke of other undetermined etiology

表 2 15例不明原因END急性缺血性脑卒中患者的临床数据 Tab 2 Clinical data of 15 acute ischemic stroke patients with unexplained END

END是AIS患者行静脉溶栓治疗后的严重临床事件之一，其发生率不低，且与临床预后相关。国外临床研究报道AIS患者中END发生率为8.1%~28.1%^[10]，本研究中其发生率为10.7%（29/272）。4.0%（11/272）的患者发生症状性颅内出血，与欧洲的SITS-MOST报道结果^[11]类似。没有患者因近期缺血性脑卒中再发而出现END，与既往报道的发生率较低^[8-9]一致。重要的是，15例行rt-PA静脉溶栓治疗患者发生了不明原因END，占所有END患者的51.7%，由于既往相关研究甚少，因此无法进行进一步比较。

本研究发现，糖尿病可能是发生不明原因END的危险因素，推测原因可能有：（1）高血糖导致脑无氧糖酵解、氧自由基水平增加，脑组织内乳酸堆积，使缺血半暗带发生低灌注，而在轻度低灌注脑组织区细胞代谢发生紊乱，最终导致脑组织发生坏死，临床症状加重^[12]。（2）高血糖有促进血栓形成及延伸的作用，能抑制rt-PA静脉溶栓治疗后的血管再通^[13]。（3）糖尿病患者存在不同程度的血管损害，血管调节能力和耐受性较差，梗死部位不利于建立新的侧支循环。虽然2010年McCormick等^[14]报道了胰岛素治疗能显著改善脑组织乳酸增加的情况，但不能阻止缺血性脑卒中进展。

虽然仅缩短DNT对静脉溶栓治疗效果无显著影响^[15]，但本研究结果显示，发生不明原因END的AIS患者的DNT较无END患者长，静脉溶栓治疗AIS患者DNT延长可能是发生不明原因END的危险因素。但目前尚无相关报道，其具体原因还需大样本研究证实。

本研究中，15例不明原因END患者静脉溶栓前NIHSS评分较低，与既往研究结果^[16]相似。虽然NIHSS评分的机制已得到公认，但这些结果说明NIHSS评分本身存在的一种“天花板效应”，使高分无法进一步增加，同时也反映了轻型脑卒中患者END风险增加^[17]。本研究中，不明原因END常见于小动脉闭塞AIS，责任血管为穿支，梗死部位主要为内囊后肢及脑桥腹内侧。具体机制不明，推测原因可能为这些部位终末穿支血管吻合支少，不利于建立侧支循环，易出现缺血缺氧，导致缺血性脑卒中加重^[18]。

本研究存在局限性。首先，本研究为单中心研究，且我院脑血管病中心为高级卒中中心，很多大动脉闭塞或心源性栓塞AIS患者进行了桥接治疗，可能出现患者的选择偏倚。其次，虽然静脉溶栓的样本量大，但发生不明原因END的AIS患者例数少，无法进行多因素回归分析。最后，影响因素中缺少实验室检查结果，得出的结论可能不够具体。

总之，AIS患者行静脉溶栓治疗后24 h内发生END多数原因不明，往往结局不良，临床上也无相关指南，故有必要进一步明确其发生机制以预防发生。目前临床上已经有加重后启动抗血小板治疗的报道和相关研究，但未纳入指南及临床广泛应用。如何确定AIS患者不明原因END的预测因素可能是未来研究的一个方向。