2018, Vol. 39
, SHEN Hong-jian, XING Peng-fei, JIANG Yue, HUANG Shi-ren, ZHANG Yong-wei, WU Tao, DENG Ben-qiang
重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗能够使各种亚型缺血性脑卒中患者临床获益，但同时也可能导致出血转化及预后不良[1-2]。研究表明，年龄、脑卒中严重程度、发病至静脉溶栓时间（onset-to-needle time，ONT）、高血压病、糖尿病、早期影像学改变均可能是导致缺血性脑卒中患者静脉溶栓预后不良的影响因素[3-4]。与动脉粥样硬化缺血性脑卒中不同，心源性缺血性脑卒中患者病因复杂多样，发病年龄高，合并症多，主干血管闭塞概率大，如血管不能有效再通，梗死面积往往较大，神经功能缺损程度重，出血转化风险高。因此，本研究分析心源性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗患者预后的预测因素，合理判断对心源性缺血性脑卒中患者是否行静脉溶栓治疗，从而使患者有更佳的临床获益。
1 资料和方法 1.1 研究对象连续性回顾性分析2013年9月至2017年9月在海军军医大学（第二军医大学）长海医院脑血管病中心接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性心源性缺血性脑卒中患者91例。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）确诊为急性缺血性脑卒中且发病4.5 h内；（3）按照急诊静脉溶栓流程进行阿替普酶静脉溶栓治疗；（4）入院后完善各项评估，符合急性脑卒中Org 10172治疗试验（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型心源性缺血性脑卒中的诊断标准[5]；（5）患者获得至少3个月随访。排除标准：（1）本次发病前生活自理受限，改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分＞2分；（2）因各种原因无法完善评估，不能明确病因分型；（3）联合动脉取栓或血管内治疗。本研究经海军军医大学（第二军医大学）长海医院医学伦理委员会审批，患者或家属均签署知情同意书。
1.2 研究方法 1.2.1 资料收集收集所有患者的人口统计学信息和基本资料，包括年龄、性别、高血压病、糖尿病、高脂血症、心房颤动、瓣膜性心脏病、卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）、冠心病、心力衰竭、扩张性心肌病等。并记录患者ONT。
1.2.2 神经功能评估溶栓前进行神经功能状况评估，包括基线美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分、基线格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分。
1.2.3 影像学评估根据溶栓前头颅计算机断层扫描（computed tomograghy，CT）平扫检查结果，进行Alberta脑卒中早期计算机断层扫描评分（Alberta stroke program early computed tomograghy score，ASPECTS）以及判断大脑中动脉高密度征。在溶栓后24~36 h复查头颅CT平扫以评估出血转化，判断是否发生症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）。SICH定义为溶栓后36 h内影像学检查提示出血转化，且NIHSS评分较基线增加≥4分[6]。
1.2.4 结局评价主要有效性结局评价指标为溶栓后3个月mRS评分，mRS评分≤2分定义为预后良好，3~6分为预后不良。
1.3 统计学处理采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料若符合正态分布以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；若不满足正态分布或方差不齐，以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归模型分析预后影响因素。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 一般资料和危险因素91例急性心源性缺血性脑卒中患者中，男45例，女46例；平均年龄为（70.07±11.95）岁。预后良好的患者54例，预后良好率为59.3%；预后不良的患者37例，包括死亡患者14例。预后良好组的平均年龄为（66.57±13.46）岁，小于预后不良组的（75.59±6.06）岁，差异有统计学意义（t＝3.964，P＜0.01）。预后良好组合并PFO的患者比例高于预后不良组，差异有统计学意义（χ2＝4.401，P＜0.05）。两组患者在性别、高血压病、糖尿病、高脂血症、心房颤动、瓣膜性心脏病、冠心病、心力衰竭、扩张性心肌病、ONT方面的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表 1。
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表 1 两组患者基本资料和危险因素比较 Tab 1 Comparison of baseline characteristics and risk factors of patients between two groups |
2.2 神经功能状况与影像学检查结果
预后良好组的基线中位NIHSS评分为7.5（3.5，13.0）分，基线中位GCS评分为14.5（12.0，15.0）分，溶栓前中位ASPECTS为10.0（9.0，10.0）分；而预后不良组的中位NIHSS评分为18.0（13.0，22.0）分，基线中位GCS评分为10.0（8.0，14.0）分，溶栓前中位ASPECTS为9.0（8.0，10.0）分；两组比较差异均有统计学意义（Z＝5.235、4.079、2.519，P均＜0.05）。预后良好组治疗后发生SICH患者为1例（1.9%），预后不良组12例（32.4%），两组差异有统计学意义（χ2＝16.768，P＜0.001）。两组在溶栓前大脑中动脉高密度征方面差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
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表 2 两组患者神经功能状况和影像学资料比较 Tab 2 Comparison of neurological function and imaging data of patients between two groups |
2.3 静脉溶栓3个月预后不良的影响因素分析
多因素logistic回归分析结果（表 3）显示，年龄[比值比（odds ratio，OR）＝3.236，95%置信区间（confidence interval，CI）：1.077~9.709，P＝0.036]、基线NIHSS评分（OR＝2.874，95% CI：1.074~6.329，P＝0.034）、SICH（OR＝9.346，95% CI：1.017~83.333，P＝0.048）为急性心源性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗患者预后不良的独立预测因素。PFO、基线GCS评分、溶栓前ASPECTS与判断预后无明显相关性。
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表 3 急性心源性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗3个月预后影响因素的多因素logistic回归分析 Tab 3 Multivariate logistic regression analysis of prognosis factors of acute cardiogenic ischemic stroke with intravenous thrombolysis for 3 months |
3 讨论
目前关于急性缺血性脑卒中的不同亚型静脉溶栓治疗预后是否存在差异仍有争议。有研究认为心脏来源的栓子往往是新的、富含纤维蛋白的血栓，对rt-PA反应性好，更容易被rt-PA溶解，闭塞血管再通率往往较高，在临床上可能会获得更好的预后[7]。Molina等[8]通过持续的经颅多普勒超声监测评估不同病因大脑中动脉闭塞急性缺血性脑卒中患者血管再通情况时发现，心源性缺血性脑卒中患者在溶栓后6 h内的血管再通率为50%，远高于大动脉粥样硬化缺血性脑卒中患者的27%，3个月预后良好率也明显高于大动脉粥样硬化缺血性脑卒中患者（59% vs 11%）。Forlivesi等[9]和Schmitz等[10]研究也证实这一结论。但同时，心源性缺血性脑卒中患者病因复杂，发病年龄高，常伴有心房颤动、瓣膜性心脏病、心力衰竭等基础疾病，出血转化发生率高。这些因素均为心源性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗预后带来诸多不确定性。
与其他类型脑卒中不同，心源性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗有更高的出血转化或SICH风险，而出血转化本身是预测脑卒中预后不良的重要因素。本研究中，溶栓后SICH共13例，发生率为14.3%，高于系统综述总体上6.8%的发生率[11]。分析原因主要有以下2个方面：（1）与疾病本身特点相关。心源性栓子导致血管急性闭塞时，脑组织代偿往往较差，常导致大面积缺血性脑卒中。因心源性栓子向远端血管迁移，在移动过程中损伤了血管内皮细胞，激活人体纤溶系统，在rt-PA及人体纤溶系统的共同作用下栓子易溶解，同时也导致血管再通后发生出血可能性大。（2）在我院接受静脉溶栓治疗的心源性缺血性脑卒中患者总体年龄偏大，在早期大血管闭塞血管内治疗率低，导致大面积缺血性脑卒中发生，增加出血转化风险[12]。本研究中13例发生SICH患者中，12例均提示预后不良。通过两组间比较发现预后不良组患者发生SICH风险高于预后良好组。多因素logistic回归分析显示，在未区分出血转化分型的前提下，发生SICH是心源性缺血性脑卒中行静脉溶栓治疗的患者预后不良的独立危险因素。因此，降低静脉溶栓后SICH的发生率可改善患者预后。临床可应用出血风险预测评分量表，根据患者的年龄、NIHSS评分、血糖水平等对心源性缺血性脑卒中患者进行风险评估，从而指导静脉溶栓以及溶栓后的监护和进一步治疗。
年龄和脑卒中严重程度是影响脑卒中预后的重要因素[3, 11, 13-14]。欧洲阿替普酶脑卒中溶栓安全实施-监测研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy，SITS-MOST）表明，年龄＞80岁的急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后SICH发生率、死亡率明显升高，预后不良率明显增加[14]。本研究中心源性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗患者年龄越大预后不良的风险也越大。同时，脑卒中严重程度对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗后3个月的死亡率及生存情况具有良好的预测能力[3, 11, 14-15]。NIHSS评分是目前评价脑卒中神经功能缺损严重程度的常用指标。Demchuk等[15]研究表明，随着基线NIHSS评分的增加，3个月良好预后的患者比例明显减少，当NIHSS评分＞20分时，患者几乎无法获得良好预后。还有研究表明对于轻度脑卒中（NIHSS评分＜8分），心源性是患者死亡的独立危险因素[16]。所以，对于心源性缺血性脑卒中的患者，脑卒中严重程度对预后的预测可能会存在差异。本研究中，基线NIHSS评分对心源性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗患者预后具有较强预测能力。既往研究发现NIHSS评分＞20分临床预后较差[15]，但本研究中有5例NIHSS评分＞20分的患者仍获得良好预后，这可能与心源性栓子早期再通率高有关。
心源性缺血性脑卒中的病因多，且心房颤动、瓣膜性心脏病等不同病因所致缺血性脑卒中的栓子特点差异较大，对rt-PA静脉溶栓反应性也不同。心房颤动脱落的栓子成分以富含纤维蛋白和红细胞为主，对rt-PA反应性佳，再通率高；而瓣膜性心脏病脱落的栓子多为质地坚硬，成分以血小板为主，对rt-PA反应性差，再通率低[7]。但本研究并未发现某种病因有更好的预后，并发现一个有趣的现象，即6例PFO患者均预后良好，且与预后不良组比较差异有统计学意义（χ2＝4.401，P＝0.036）。究其原因，除与患者发病年龄较轻有关外，可能也与栓子的成分和负荷量有关，易被rt-PA溶解。这与既往研究结果[17]一致，虽然两组预后差异有统计学意义，但由于样本量小仍不能作为判断预后的因素。
本研究的局限性：（1）研究样本中多数病因为心房颤动，其他病因样本量较小，不能判断不同病因的预后；（2）部分大血管闭塞患者选择桥接或直接血管内治疗，在病例选择上存在一定偏倚。
| [1] |
HSIA A W, SACHDEV H S, TOMLINSON J, HAMILTON S A, TONG D C. Efficacy of Ⅳ tissue plasminogen activator in acute stroke:does stroke subtype really matter?[J]. Neurology, 2003, 61: 71-75. DOI:10.1212/01.WNL.0000071228.56362.36 |
| [2] |
FUENTES B, MARTÍNEZ-SÁNCHEZ P, ALONSO DE LECIÑANA M, EGIDO J, REIG-ROSELLÓ G, DÍAZ-OTERO F, et al. Efficacy of intravenous thrombolysis according to stroke subtypes:the Madrid Stroke Network data[J]. Eur J Neurol, 2012, 19: 1568-1574. DOI:10.1111/j.1468-1331.2012.03790.x |
| [3] |
EMBERSON J, LEES K R, LYDEN P, BLACKWELL L, ALBERS G, BLUHMKI E, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke:a meta-analysis of individual patient data from randomised trials[J]. Lancet, 2014, 384: 1929-1935. DOI:10.1016/S0140-6736(14)60584-5 |
| [4] |
张心邈, 王春娟, 廖晓凌, 王伊龙, 刘丽萍, 王春雪, 等. 缺血性卒中静脉溶栓预后预测的研究进展[J]. 中国卒中杂志, 2014, 9: 1041-1047. DOI:10.3969/j.issn.1673-5765.2014.12.009 |
| [5] |
ADAMS H P JR, BENDIXEN B H, KAPPELLE L J, BILLER J, LOVE B B, GORDON D L, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J]. Stroke, 1993, 24: 35-41. DOI:10.1161/01.STR.24.1.35 |
| [6] |
GUMBINGER C, GRUSCHKA P, BÖTTINGER M, HEERLEIN K, BARROWS R, HACKE W, et al. Improved prediction of poor outcome after thrombolysis using conservative definitions of symptomatic hemorrhage[J]. Stroke, 2012, 43: 240-242. DOI:10.1161/STROKEAHA.111.623033 |
| [7] |
GUERRERO W R, GROTTA J C. Defining intravenous recombinant tissue plasminogen activator failure[J]. Stroke, 2013, 44: 819-821. DOI:10.1161/STROKEAHA.112.678888 |
| [8] |
MOLINA C A, MONTANER J, ARENILLAS J F, RIBO M, RUBIERA M, ALVAREZ-SABÍN J. Differential pattern of tissue plasminogen activator-induced proximal middle cerebral artery recanalization among stroke subtypes[J]. Stroke, 2004, 35: 486-490. |
| [9] |
FORLIVESI S, BOVI P, TOMELLERI G, MICHELETTI N, CARLETTI M, MORETTO G, et al. Stroke etiologic subtype may influence the rate of hyperdense middle cerebral artery sign disappearance after intravenous thrombolysis[J]. J Thromb Thrombolysis, 2017, 43: 86-90. DOI:10.1007/s11239-016-1404-x |
| [10] |
SCHMITZ M L, SIMONSEN C Z, SVENDSEN M L, LARSSON H, MADSEN M H, MIKKELSEN I K, et al. Ischemic stroke subtype is associated with outcome in thrombolyzed patients[J]. Acta Neurol Scand, 2017, 135: 176-182. DOI:10.1111/ane.2017.135.issue-2 |
| [11] |
EMBERSON J, LEES K R, LYDEN P, BLACKWELL L, ALBERS G, BLUHMKI E, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke:a meta-analysis of individual patient data from randomised trials[J]. Lancet, 2014, 384: 1929-1935. DOI:10.1016/S0140-6736(14)60584-5 |
| [12] |
WARDLAW J M, MURRAY V, BERGE E, DEL ZOPPO G, SANDERCOCK P, LINDLEY R L, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke:an updated systematic review and meta-analysis[J]. Lancet, 2012, 379: 2364-2372. DOI:10.1016/S0140-6736(12)60738-7 |
| [13] |
WEIMAR C, KÖNIG I R, KRAYWINKEL K, ZIEGLER A, DIENER H C; German Stroke Study Collaboration. Age and National Institutes of Health stroke scale score within 6 hours after onset are accurate predictors of outcome after cerebral ischemia:development and external validation of prognostic models[J]. Stroke, 2004, 35: 158-162. DOI:10.1161/01.STR.0000106761.94985.8B |
| [14] |
WAHLGREN N, AHMED N, ERIKSSON N, AICHNER F, BLUHMKI E, DÁVALOS A, et al. Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials:Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy (SITS-MOST)[J]. Stroke, 2008, 39: 3316-3322. DOI:10.1161/STROKEAHA.107.510768 |
| [15] |
DEMCHUK A M, TANNE D, HILL M D, KASNER S E, HANSON S, GROND M, et al. Predictors of good outcome after intravenous tPA for acute ischemic stroke[J]. Neurology, 2001, 57: 474-480. DOI:10.1212/WNL.57.3.474 |
| [16] |
HAO Z, LIU M, WANG D, WU B, TAO W, CHANG X. Etiologic subtype predicts outcome in mild stroke: prospective data from a hospital stroke registry[J/OL]. BMC Neurol, 2013, 13: 154. doi: 10.1186/1471-2377-13-154.
|
| [17] |
ANTICOLI S, BRAVI M C, PERILLO G, SINISCALCHI A, POZZESSERE C, PEZZELLA F R, et al. Effect of cardioembolic etiology on intravenous thrombolysis efficacy for acute ischemic stroke[J]. Curr Neurovasc Res, 2016, 13: 193-198. DOI:10.2174/1567202613666160506125426 |