1993年，Donnan等^[1]报道了表现为短时间内频繁、刻板的脑缺血发作患者50例，这些患者均出现一侧面部、上肢及下肢的运动和（或）感觉功能障碍，但无皮质功能受累表现，其中42%患者计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查显示内囊及内囊附近梗死，因此提出内囊预警综合征（capsular warning syndrome，CWS）的概念。随着磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）的临床应用，发现部分有典型表现CWS患者的最终梗死病灶位于脑桥，Saposnik等^[2]将其命名为脑桥预警综合征（pontine warning syndrome，PWS）。临床上CWS与PWS难以鉴别，Tassi等^[3]将二者统称为卒中预警综合征（stroke warning syndrome，SWS），因其进展为永久性缺血性脑卒中风险高，且临床预后不良而受到重视。但针对SWS的治疗缺乏公认有效的办法。研究报道有抗血小板聚集、抗凝、升压、血液稀释和扩容等治疗方法，但疗效均未肯定^{[1, 4-6]}。目前关于SWS静脉溶栓治疗的研究较少，且存在争议。本研究总结了11例接受静脉溶栓治疗SWS患者的临床资料，探讨SWS的临床特征及其静脉溶栓治疗效果。

选择2013年9月至2018年1月在我院脑血管病中心接受重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）阿替普酶（alteplase）静脉溶栓治疗的SWS患者11例。纳入标准：（1）符合SWS诊断标准，即24 h内出现3次及以上短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA），累及单侧面部、上肢及下肢中2个及以上部位，表现为单纯运动和（或）感觉障碍而不伴皮质功能受损^[1]；（2）按照急诊静脉溶栓流程进行规范rt-PA静脉溶栓治疗^[7]；（3）入院后完善脑血管病危险因素评估，均行头颅DWI和头颈部计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）检查；（4）患者获得至少3个月的随访。本研究通过我院医学伦理委员会审批。

收集11例患者的性别、年龄等一般资料，脑血管病危险因素（包括高血压病、糖尿病、高脂血症、痛风、吸烟、嗜酒等），评估TIA类型（单纯运动型、单纯感觉型、运动感觉型），抗栓方案，头颅DWI和头颈部CTA检查资料，年龄、血压、临床表现、症状持续时间、糖尿病（age，blood pressure，clinical features，duration of symptoms and diabetes；ABCD₂）评分，治疗前和出院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分，以及治疗后3个月改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分（mRS评分为0~1分为预后良好）等。

采用SPSS 22.0软件进行数据处理。呈正态分布的计量资料若以x±s表示，呈偏态分布的计量资料以中位数（范围）表示，计数资料以例数和百分数表示。

11例SWS患者的临床资料见表 1。其中男9例、女2例；年龄为45~75岁，平均年龄为（60.8±9.9）岁。脑血管病危险因素：7例有高血压病，4例有糖尿病，2例有高脂血症，1例有痛风，8例有吸烟史，1例有嗜酒史。TIA类型：7例为单纯运动型，4例为运动感觉型。TIA次数与持续时间：溶栓前24 h内3例患者TIA 6次，2例5次，2例4次，4例3次，且所有患者TIA持续时间均未超过1 h；溶栓后7例患者肢体麻木、肢体无力等TIA症状消失（其中3例在溶栓后24 h内再发TIA且最终持续存在），4例症状持续存在但TIA均为0次。11例患者的ABCD₂评分为3~5分，平均为（4.18±0.87）分；溶栓前NIHSS评分为3~13分，中位数为5分，出院时NIHSS评分为0~7分，中位数为0分。影像学特点：DWI检查在溶栓后36~72 h完成，10例患者DWI检查提示进展为缺血性脑卒中，梗死部位包括内囊后肢、壳核、苍白球、放射冠、脑桥腹内侧（图 1）；仅1例患者无新发梗死灶。头颈部CTA检查均未见双侧颈内动脉、双侧大脑中动脉、基底动脉狭窄超过30%。抗栓治疗：静脉溶栓后无患者发生出血转化，均于溶栓后24 h启动阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗3周，3周后9例患者接受阿司匹林100 mg、2例患者接受氯吡格雷75 mg每日1次治疗。预后：治疗后3个月无患者再发脑卒中；9例（81.8%）患者的mRS评分为0~1分，1例为2分，1例为3分。

表 1 (Tab 1)

表 1 11例卒中预警综合征患者的临床资料 Tab 1 Clinical data of 11 patients with stroke warning syndrome No. Gender Age (year) Risk factor TIA type TIA times before/ after IVT ABCD2 score before IVT NIHSS score before/after IVT Lesion location in DWI 3-month mRS score 1 Male 70 HP, smoking Left motor-sense 5/0 3 4/0 Right pallidum 0 2 Male 65 DM, smoking Right motor 4/0 5 6/2 Left internal capsule 1 3 Male 73 HP, gout Right motor 3/0 5 6/7 Left anteromedial pons 3 4 Male 59 DM, smoking Left motor-sense 3/0 4 4/0 Right internal capsule/allidum 0 5 Male 51 HP, smoking Left motor-sense 5/1 3 13/0 Right putamen/corona 0 6 Female 75 HP, DM Right motor 6/0 5 4/0 None 0 7 Male 45 HLP, smoking Left motor 3/0 3 8/0 Right internal capsule 0 8 Female 60 DM Left motor 3/0 5 3/0 Right putamen/corona 0 9 Male 59 HP, HLP, smoking Right motor 4/0 4 3/1 Left anteromedial pons 1 10 Male 64 HP, smoking, drinking Right motor 6/4 5 5/3 Left anteromedial pons 1 11 Male 48 HP, smoking Left motor-sense 6/1 4 9/5 Right internal capsule 2   HP: Hypertension; DM: Diabetes mellitus; HLP: Hyperlipoidemia; TIA: Transient ischemic attack; IVT: Intravenous thrombolysis; ABCD2: Age, blood pressure, clinical features, duration of symptoms and diabetes; NIHSS: National Institutes of Health stroke scale; DWI: Diffusion weighted imaging; mRS: Modified Rankin scale

表 1 11例卒中预警综合征患者的临床资料 Tab 1 Clinical data of 11 patients with stroke warning syndrome

图 1 卒中预警综合征患者头颅磁共振弥散加权成像 Fig 1 Cranial magnetic resonance diffusion weighted imaging of stroke warning syndrome patients A: Patient 2 with posterior limb of left internal capsule infarction; B: Patient 4 with posterior limb of right internal capsule and right pallidum infarction; C: Patient 5 with right putamen and corona infarction; D: Patient 10 with left anteromedial pons infarction

SWS属于TIA一种特殊亚型，发病率较低，占所有TIA的1.5%~2.5%^[8]。同期，我院脑血管病中心共有59例患者在接受静脉溶栓治疗前24 h内有TIA史，本组11例SWS患者占其中18.64%。与其他类型TIA相比，临床对SWS患者静脉溶栓治疗选择可能更积极。SWS发病机制尚未阐明，主要认为与穿支病变有关，包括穿支微血栓及灌注不足、小动脉玻璃样变、大动脉粥样硬化斑块阻塞穿支等^{[5, 9-10]}。本组患者均存在一支或多支小动脉病变的危险因素，其中高血压病占比高。同时，CTA检查未见头颈部血管明显硬化狭窄。10例患者溶栓后DWI检查提示新发梗死灶位于内囊后肢、放射冠、壳核、苍白球、脑桥腹内侧，这些部位在解剖上属于豆纹动脉、脉络膜前动脉、旁正中动脉等小动脉供血区域，提示穿支病变可能是SWS发病的主要机制之一。目前SWS尚缺乏公认的治疗方案，常用治疗方法有抗血小板聚集（双抗或单抗）、抗凝、降纤、升压、血液稀释和扩容等，虽然这些治疗方法对改善SWS临床症状有一定益处，但不能改变SWS发展为缺血性脑卒中的结局。

国内关于SWS患者静脉溶栓治疗效果的研究仅有个案报道。在国外，Tassi等^[3]报道9例SWS患者接受rt-PA静脉溶栓治疗，仅有2例3个月随访mRS评分为0~1分。Camps-Renom等^[6]报道12例静脉溶栓的SWS患者中8例预后良好。这两项小样本研究结果中静脉溶栓治疗的预后差异大，无病例发生溶栓后出血。因此，对SWS患者静脉溶栓治疗的有效性和安全性缺乏有力证据。本研究纳入的11例SWS患者在静脉溶栓前都经过慎重考虑，且在选择病例时均遵循TIA频率高、持续时间长、发作时NIHSS评分高、肢体功能障碍明显的原则。本组患者中TIA均为单纯运动型或运动感觉型，无单纯感觉型，ABCD₂评分普遍较高，也体现了这一点。

与其他类型TIA不同，SWS早期进展为缺血性脑卒中风险更高，7 d内脑卒中发生率达60%^[8]。但本组患者并未因为接受静脉溶栓治疗，而降低发展为缺血性脑卒中的可能性。所有患者均在治疗后72 h内进行头颅DWI检查，发现10例（90.9%）SWS患者有新发梗死灶。分析原因：（1）ABCD₂评分是预测早期脑卒中风险的重要手段，ABCD₂评分越高DWI检查阳性概率越大^[11]。本研究中有8例患者ABCD₂评分≥4分，挑选的病例本身已在早期发生脑卒中的中高危组。高萍等^[12]报道6例SWS患者的ABCD₂评分≥4分，5例均经DWI检查证实为急性内囊或丘脑梗死。此外，可以通过年龄、血压、临床表现、症状持续时间、糖尿病和双重短暂性脑缺血发作（age，blood pressure，clinical features，duration of symptoms，diabetes and dual transient ischemic attack；ABCD₃-Ⅰ）评分预测早期脑卒中风险。马灿灿等^[13]报道3例静脉溶栓SWS患者ABCD₃-Ⅰ评分均≥8分。本组患者以目前ABCD₂评分为基础，每例患者最少可以增加4分推算，至少7例患者的ABCD₃-Ⅰ评分≥8分。（2）付胜奇等^[14]研究认为糖尿病、入院时体温高、高血压病可能是SWS进展为缺血性脑卒中的主要危险因素。本组患者高血压病、糖尿病患病率高，发病前疾病知晓率低、控制情况差，是进展为缺血性脑卒中的另一可能原因。

尽管如此，本组SWS患者在溶栓后TIA次数明显减少，甚至未再发作，这提示早期rt-PA静脉溶栓治疗仍是有效的。陈淑媛等^[15]研究发现TIA患者在早期进行静脉溶栓治疗可以较大程度降低发作频率，降低急性缺血性脑卒中风险，尤其是高危患者疗效更为显著，并认为与静脉溶栓治疗能溶解闭塞血管的微血栓有关。另外，所有患者rt-PA静脉溶栓治疗后均未发生出血转化，溶栓24 h后使用双联抗血小板治疗，尽管10例患者有新发梗死灶，但5例患者出院时无症状。在双联抗血小板治疗3周后调整为阿司匹林或氯吡格雷单联抗血小板治疗，且积极控制动脉粥样危险因素情况下，3个月随访无患者再发脑卒中事件，9例患者的mRS评分为0~1分，预后良好率为81.8%，明显优于国外研究报道的治疗效果^{[3, 6]}。这一结果也表明SWS患者静脉溶栓联合后续的抗血小板治疗安全、有效，远期预后良好。

SWS在临床实践中并不罕见，但在进行静脉溶栓时往往存在病例选择的偏倚，因此较难进行基线一致的病例对照研究以证实静脉溶栓治疗的有效性和安全性。静脉溶栓治疗虽难以阻止进展为缺血性脑卒中的结局，但是可改善患者预后。在其他治疗方案缺乏有力证据的情况下，对于脑卒中风险中高危的SWS患者静脉溶栓治疗可能是一个理想的选择。