近年来，精神疾病的负担不断增加，对世界各国产生重大影响。世界卫生组织的数据显示，单向抑郁已经成为全球第三大疾病负担^[1]。尽管国内外在抑郁症致病的分子机制研究方面已经取得重大进展，但抑郁症的直接致病原因仍不清楚。越来越多的证据表明，炎症可能在抑郁症的发病过程中发挥着至关重要的作用^[2-3]。小胶质细胞是中枢神经系统最重要的免疫细胞，是阻止病原体入侵的第一道防线^[4]。小胶质细胞激活后可以产生大量促炎因子，引起神经元变性坏死。最新的研究表明，小胶质细胞除发挥免疫作用外，还与抑郁症的发生存在紧密联系^[5-6]。深入研究小胶质细胞在抑郁症发病过程中的作用及机制，对探寻新的抑郁症治疗靶点、研发新型抗抑郁药有重要意义。

小胶质细胞属于单核吞噬细胞系统，是中枢神经系统内的一种免疫细胞。正常情况下小胶质细胞处于静息状态，通过感知细胞外环境的变化接收突触信号，从而参与突触间的相互作用；还可以表达多巴胺、5-羟色胺等传统神经递质以及主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）等免疫分子和肽类物质^[7]。在局部缺血、感染或神经变性的情况下小胶质细胞被激活，从静息状态的分枝状转化为具有吞噬作用的阿米巴状，并释放细胞因子和其他炎性分子的混合物。激活的小胶质细胞分为M1和M2两种极化状态。极化的M1小胶质细胞产生促炎细胞因子和神经毒性参与神经网络功能障碍的发生并促进炎症；而极化的M2小胶质细胞则分泌抗炎介质以及参与恢复体内平衡的神经营养因子^[8]，释放的抗炎介质包括白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-13、IL-10和转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）等，这些介质有助于炎症消退并促进神经元存活^[9]。

神经免疫系统的平衡可能是抑郁症病理生理学的重要过程。暴露于慢性不可预知性应激（chronic unpredicted stress，CUS）5周后的小鼠与对照组相比出现明显抑郁样行为，且皮质酮水平升高，应激小鼠海马中小胶质细胞数量减少，一些小胶质细胞呈现营养不良形态^[10]。慢性束缚应激和慢性社会挫败应激小鼠的海马也会出现小胶质细胞数量减少^[5]。在行为学实验中，小胶质细胞特异性信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）敲除（STAT3^fl/fl；LysM-Cre^+/－）小鼠表现出明显的抗抑郁样行为^[11]。同时，STAT3^fl/fl；LysM-Cre^+/－小鼠脑中神经元分泌的巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）增加，抗抑郁剂靶向介质和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）磷酸化水平增加^[11]。对中年抑郁自杀者的背侧前扣带回皮质中的细胞进行免疫染色，发现静息状态的小胶质细胞所占百分比显著增加^[12]。这些动物实验和尸体解剖结果都表明，小胶质细胞可能与抑郁症的发病及进展相关。

近年临床研究表明，慢性应激驱动炎性单核细胞的产生使小胶质细胞主动募集到大脑^[13]。在创伤、感染、心理应激等病理情况下，小胶质细胞接受到刺激信号即对事件迅速做出反应^[14]。小胶质细胞的激活及促炎细胞因子的激活被认为是抑郁症的重要机制^[15]。

小胶质细胞的经典激活（M1极化）和替代激活（M2极化）状态都可能参与抑郁症的发病。极化的M1小胶质细胞促进抑郁症的发展，而极化的M2小胶质细胞可能减缓抑郁症的发展。

Wachholz等^[16]用干扰素α（interferon α，IFN-α）免疫介导的抑郁症小鼠模型研究小胶质细胞在抑郁症中的作用，每天注射IFN-α处理雄性BALB/c小鼠2周后小鼠出现明显的抑郁样行为，促炎表面物质MHC-Ⅱ、CD86和CD54表达显著增加，表明激活的小胶质细胞处于M1极化状态。而Han等^[17]用慢性束缚应激小鼠模型研究发现，与对照组相比，应激小鼠M1极化状态的小胶质细胞标志物还原型辅酶Ⅱ氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2）表达没有差异，而海马中M2极化相关标志物趋化因子受体CX3CR1和CD200R表达降低，并且慢性抗抑郁药丙咪嗪治疗不能逆转。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）是调节炎症和小胶质细胞极化的核受体。PPARγ激动剂吡格列酮可以改善慢性温和应激小鼠的抑郁样行为，并抑制海马内小胶质细胞数量和形态学改变，降低小胶质细胞M1极化标志物IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α的表达，增加M2极化标志物IL-4、IL-10、TNF-β的表达^[18]。临床上广泛应用的2种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）类药物氟西汀和S-西酞普兰，通过抑制M1极化和改善小胶质细胞的M2极化调节免疫系统，介导药物的治疗作用^[19]。

炎性小体是细胞质蛋白复合物，在病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）和损伤相关的分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）存在时完成组装并活化，可以进一步激活促炎半胱天冬酶，特别是半胱天冬酶1。半胱天冬酶1随后活化促炎细胞因子IL-1β、IL-18和IL-33并引起神经炎症^[20]。小胶质细胞因携带识别PAMP和DAMP的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）而在炎性小体的激活中发挥重要作用。小胶质细胞膜含有丰富的嘌呤能受体P2X7，在慢性应激条件下激活的P2X7，可激活海马小胶质细胞中的NLRP3（NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 3）炎性小体，从而介导抑郁样行为。随着应激的积累NLRP3炎性小体和半胱天冬酶1的聚集显著增加^[21]。SSRI是抑郁症的一线治疗药物，其代表药物氟西汀可以显著抑制小胶质细胞中NLRP3炎性小体激活，以及随后半胱天冬酶1的活化和IL-1β的分泌，并抑制蛋白激酶与NLRP3结合。氟西汀可能通过下调活性氧-蛋白激酶NLRP3信号通路抑制NLRP3炎性小体活化，缓解慢性轻度应激诱发的抑郁样行为^[22]。

IL-1β是活化小胶质细胞M1极化状态下分泌的经典促炎细胞因子。反复的社会挫败应激激活了小鼠大脑中的恐惧评价中心，在空间上与小胶质细胞的活化和单核细胞募集相关。细胞特异性转录分析显示，邻近的2种细胞均可释放炎性介质，其中小胶质细胞趋化因子2表达选择性增加，而单核细胞促炎细胞因子IL-1β表达较多^[13]。选择性小胶质细胞激活受体阻滞剂米诺环素有抗抑郁作用^[23]，可以防止应激期间小胶质细胞再生，还可以阻止应激诱导的单核细胞向脑血管系统募集^[13]。米诺环素极可能通过抑制小胶质细胞防止中枢单核细胞募集，从而减少IL-1β释放而发挥抗抑郁作用^[13]。

集落刺激因子1（colony-stimulating factor 1，CSF-1）是单核吞噬细胞谱系的造血生长因子，对单核细胞的增殖、分化及活性维持有重要作用^[24]。将小鼠暴露于CUS，研究抑郁发展过程中神经元-小胶质细胞在内侧前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）中的作用，结果发现CUS可促进PFC中CSF-1的mRNA表达及其受体表达，且与小鼠的抑郁严重程度一致。这表明应激诱导神经元CSF-1的升高诱发小胶质细胞介导的内侧PFC神经元重塑，导致抑郁样行为的产生^[25]。

沿犬尿酸途径降解的色氨酸可以生成2种重要神经活性代谢产物：喹啉酸和犬尿喹啉酸（kynurenic acid，KYNA），前者是一种N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体激动剂，而后者则是NMDA受体的甘氨酸结合位点。大量临床研究证明，NMDA受体拮抗剂氯胺酮具有快速、有效的抗抑郁效果^[26-27]，因此犬尿酸途径很可能与抑郁症密切相关。代谢产物KYNA在星形胶质细胞中生成，而3-羟基犬尿氨酸以及包括喹啉酸在内的多种下游代谢产物则是在小胶质细胞中产生^[28]。最近一项研究发现，重度抑郁症自杀患者大脑中、下丘脑和上腔静脉中小胶质细胞的喹啉酸水平增加，但其在右侧海马CA1区、左侧海马CA2/3区水平降低^[29]。这些结果表明，小胶质细胞可能通过色氨酸代谢途径参与抑郁症的发生。

海马神经受损是抑郁症的重要机制。小胶质细胞在神经可塑性过程中对突触结构和功能的改变、神经发生和神经营养等有重要作用。小胶质细胞的激活是炎症和应激条件下神经发生抑制的关键机制^[30]。大鼠经过CUS后小胶质细胞被激活，在水迷宫实验和海马长时程增强损伤中出现空间记忆的认知障碍。给予应激大鼠米诺环素，能减少小胶质细胞的活化和促炎细胞因子的表达，缓解了应激诱导的大鼠空间记忆和长时程增强的损伤^[31]。神经营养因子在成熟神经元的突触活性和可塑性以及中枢神经系统神经元的增殖、分化和存活中发挥关键作用。γ射线单次照射C57小鼠的头颅后10、30和90 d，小鼠表现出明显的抑郁样行为，小胶质细胞数量显著减少，BDNF水平下降，脑切片齿状回中神经发生的免疫组织化学标志物微管相关蛋白doublecortin水平降低。因此，γ射线照射后的慢性期，海马功能障碍可能与神经发生和突触可塑性相关信号减少有关，并伴有海马小胶质细胞的减少^[32]。

小胶质细胞是人体维持精神健康的重要组成部分，也是干预压力和生活方式对人体造成影响的重要介质。在抑郁症的病理生理机制中，小胶质细胞可能参与多个过程，对神经炎症、神经生长与神经可塑性有调节作用。目前对小胶质细胞在抑郁症中发挥作用的全过程、各项机制发挥作用的先后顺序及它们的相互关系还不明确。了解小胶质细胞在抑郁症发病过程中作用的进展，对当下的抑郁症治疗策略的发展具有重要意义。鉴于目前新型抗抑郁药的发展进入瓶颈期，关于小胶质细胞的进一步研究可能对抑郁症病因及更好的治疗提供新的见解。