2018, Vol. 39
过敏性紫癜（Henoch-Sch·nlein purpura，HSP）可以引起儿童多脏器损害，近年来其发病率呈上升趋势。HSP主要是由免疫复合物作用于全身多系统的小血管引起广泛的变态反应性小血管炎症，其临床表现常以皮肤紫癜为主，伴或不伴消化道黏膜出血、关节肿胀和肾脏损害等症状。有调查研究显示，7~13岁学龄儿童为HSP高发人群，且发病呈季节性，寒冷季节高发，发病原因以感染居多[1]。HSP的免疫功能异常复杂，常涉及多个方面，主要是体液免疫和细胞免疫紊乱，另外还有一些细胞因子、炎性介质等也参与其中[2]。现总结我院儿科收治的91例HSP患儿的临床发病特点，以期为临床诊断及防治提供依据。
1 资料和方法 1.1 研究对象收集2012年6月至2014年7月在我院就诊的HSP患儿的病历资料。所有HSP患儿均为病程1周内的急性期初诊患儿，在入院前1个月内均未使用任何抗过敏药物和免疫抑制剂（糖皮质激素、细胞毒性药物等）以及采血前24 h未使用任何药物，且所有HSP患儿均符合1990年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）HSP诊断标准[3]：（1）皮肤可触性紫癜；（2）发病年龄＜20岁；（3）急性腹痛；（4）组织切片显示小静脉和小动脉周围有中性粒细胞浸润。上述4条标准中符合2条及以上即诊断为HSP。所有HSP患儿均经过严格神经系统检查，结合临床特点、实验室检查确诊，排除中枢神经系统疾病、恶性肿瘤、严重的肝肾疾病、重症感染或其他自身免疫性疾病等。以同期来我院进行健康检查的87名健康儿童作为健康对照。HSP患儿及健康对照儿童监护人均知情同意并签署知情同意书。本研究通过我院医学伦理委员会审批。
1.2 研究方法本研究为横断面描述性研究。所有HSP患儿入院24 h内均由儿科住院医师详细询问病史并进行体格检查，收集所有HSP患儿和健康对照儿童的年龄、性别等一般资料，以及HSP患儿的发病情况、临床症状、转归、外周血常规、肝肾功能和大小便常规等临床资料，并将HSP患儿的临床资料与我国湖南省[4]、西藏高原地区[5]、武汉市[5]和印度尼西亚[6]的类似研究资料进行比较。
根据临床表现，将急性期HSP患儿分为单纯皮肤组、非肾脏混合组（无肾脏受累）和肾脏受累组（肾炎/肾病综合征）。HSP患儿于入院后治疗前采集空腹静脉血，健康对照组儿童采集清晨空腹静脉血。收集血清2 mL，用免疫散色比浊法测定血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA、IgM、IgE和补体C3水平。另取2 mL全血，用乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝后，用流式细胞仪进行细胞免疫T淋巴细胞亚群分析。
1.3 统计学处理数据的统计学分析使用SPSS 17.0软件。服从正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析及LSD-t检验；计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ2检验。双侧检验，检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 本研究HSP患儿的临床表现及与文献比较本研究纳入HSP患儿91例，其中男性47例、女性44例，男女比例为1.07:1，接近1:1，与我国湖南省、武汉市和印度尼西亚的研究对象构成类似，均以男性为主；年龄为2.5~15.0岁，平均（8.3±2.4）岁。在发病诱因方面，91例HSP患儿中34例（37.36%）发病前2周内有明确呼吸道感染史，综合文献研究结果，呼吸道感染可能是HSP的主要发病原因。但西藏高原地区呼吸道感染率低于本研究结果（χ2＝24.217，P＜0.01），见表 1。本研究中，入院后进一步发现部分患儿合并特殊病原体感染，其中链球菌感染19例、支原体感染10例、EB病毒感染4例。
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表 1 本研究及既往研究中HSP患儿的临床表现和发病特征 Tab 1 Clinical manifestations and characteristics of children with HSP in this study and previous studies |
见表 1，本研究中该病一年四季均有发病，其中1~3月发病者23例（25.27%）、4~6月16例（17.58%）、7~9月11例（12.09%）、10~12月41例（45.05%），可见本研究发病高峰主要集中在10~12月；10~12月发病率与武汉市的38.5%（37/96）相比，差异无统计学意义（χ2＝0.815，P=0.367）。印度尼西亚及我国西藏高原地区HSP的发病率均无明显季节高峰。
91例HSP患儿中，首发症状有皮疹损害者80例（88.89%），其中40例（44.44%）以单纯皮疹为首发症状，所发皮疹中有9例（9.89%）出现血疱、破溃、蜕皮；2例累及阴茎、阴囊。首发症状为无肾脏累及混合型者有35例（38.46%），单纯以消化道、关节起病者较少，仅5例（5.49%），多数患儿表现为皮肤、关节及消化道多系统损害。首发有肾脏损害者12例（13.19%）。随后的整个病程中，91例患儿（100.00%）均先后出现皮疹，其中下肢发生率最高，为88例（96.70%），与文献研究结果一致。但西藏高原地区上肢的出疹比例较本研究结果低（χ2＝10.243，P＜0.01），见表 1。
累及消化道患儿由最初的25例（27.47%）增加为47例（51.65%），低于湖南省的77例（65.25%；χ2＝3.942，P＜0.05），与西藏高原地区及武汉市的发生率差异均无统计学意义。本研究HSP患儿消化道症状包括腹痛（36例，39.56%），恶心、呕吐（11例，12.09%）和消化道出血（18例，19.78%）等。腹痛发生率与武汉市类似（χ2＝0.058，P=0.809），但低于我国湖南省、西藏高原地区以及印度尼西亚（χ2＝10.243、13.513、19.501，P均＜0.01）；消化道出血比例与我国湖南省、西藏高原地区、武汉市的研究结果无明显差异（χ2＝1.520，P=0.218；χ2＝0.166，P=0.684；χ2＝1.315，P=0.252），但低于印度尼西亚（χ2＝11.353，P＜0.01）。累及关节者由首发17例（18.68%）增加为28例（30.77%），低于我国西藏高原地区、湖南省、武汉市和印度尼西亚（χ2＝7.067、11.483、12.319、13.100，P均＜0.01）。本研究中肾脏损害亦由最初的12例（13.19%）增加为34例（37.36%），在所有受累脏器中增加最为明显，但发生比例低于我国湖南省（χ2＝19.194，P＜0.01），而高于西藏高原地区及武汉市（χ2＝3.591、12.319，P均＜0.05），其中12例（13.19%）发展为肾炎/肾病综合征，16例（17.58%）表现为非肾病性的少量蛋白尿和血尿，6例（6.59%）表现为单纯性血尿。详见表 1。
本研究中各类伴随症状的出现时间平均约为7 d，其中皮疹出现最早，平均约为3 d，肾脏功能异常的发现时间最晚，平均约为10 d。91例HSP患儿中，＞1岁且≤5岁10例，其中肾脏受累2例（20.00%）；＞5岁且≤10岁53例，肾脏受累16例（30.19%），发展为肾炎/肾病综合征6例（11.32%）；＞10岁且≤15岁28例，肾脏受累16例（57.14%），发展为肾炎/肾病综合征6例（21.42%）。可见＞5岁且≤10岁年龄段是HSP发病高峰。在肾脏受累比例方面，＞10岁且≤15岁高于＞5岁且≤10岁和＞1岁且≤ 5岁两个年龄段（χ2＝5.570、4.077，P均＜0.05），但其中＞10岁且≤15岁及＞5岁且≤10岁两个年龄段患儿发展为肾炎/肾病综合征的比例无明显差异（χ2＝1.483，P=0.223）。
2.2 HSP患儿与健康对照儿童以及HSP患儿不同临床分组免疫指标特点的比较本研究共纳入健康对照儿童87名，其中男性45例、女性42例，年龄为1~15岁，平均（7.5±2.0）岁。与健康对照组儿童比较，HSP患儿血清中IgG、IgA、IgE水平均增高（t =7.841、13.933、6.870，P均＜0.01），补体C3的水平与健康对照组比较差异无统计学意义（t =0.515，P=0.607）。对HSP患儿不同临床分组进行比较，结果显示肾脏受累组的IgG和IgA水平均高于单纯皮肤组（t =4.941、5.111，P均＜0.01），其他各指标在各组间差异均无统计学意义。HSP患儿CD4+ T淋巴细胞比例低于健康对照组（t =8.460，P＜0.01），CD8+ T淋巴细胞比例与健康对照组差异无统计学意义，HSP患儿CD4+和CD8+ T淋巴细胞比值低于健康对照组（t =9.460，P＜0.01）。HSP患儿不同临床分组之间CD4+和CD8+ T淋巴细胞比例及二者比值的差异均无统计学意义。见表 2。
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表 2 各组血清IgG、IgM、IgA、IgE、补体C3和细胞免疫学检测结果的比较 Tab 2 Comparison of serum IgG, IgM, IgA, IgE, complement C3 and cellular immunological results between groups |
3 讨论
本研究中男女HSP患儿发病人数接近，比例为1.07:1，但发病高峰年龄为＞5岁且≤10岁，印度尼西亚的一项针对15岁以下HSP患儿的研究同样发现＞5岁且≤10岁是HSP的一个发病高峰，其中＜2岁的比例仅占0.8%[6]。HSP在一年四季均可能发病，我院收治HSP患儿的发病高峰集中在秋冬季节，夏季为发病低谷，武汉市HSP发病也以秋冬季节为主。印度尼西亚及我国西藏高原地区四季的发病情况无明显差异，考虑与当地气候四季温差小、昼夜温差大，且主要分为雨季及旱季的特点有关。在发病原因方面，以上呼吸道感染为代表的各类前驱感染史是HSP发病的主要原因，与既往调查结果[7]一致，但我国西藏高原地区感染率较低，考虑原因可能为环境污染相对轻，且当地居民健康保健意识较弱，导致检出率低。本研究进一步对无诱因病例进行分析，发现42例HSP患儿中有12例在入院首日行血常规检查发现白细胞计数呈不同程度升高，体格检查亦发现存在呼吸道感染表现，表明隐匿性感染不容忽视。
在临床表现方面，本研究中HSP患儿以皮疹发生率最高，随着病程发展所有患儿均有不同程度的皮疹出现，与我国湖南省、西藏高原地区、武汉市和印度尼西亚研究结果类似。其中西藏高原地区患儿皮疹更集中于下肢，可能与高原地区缺氧、血液黏滞度高有关。本研究中消化道症状发生比例与西藏高原地区及武汉市较为接近。本研究中有4例患儿首发症状为单纯的腹痛表现，以脐周阵发性隐痛或绞痛为主，或伴有恶心、呕吐、黑便等，此类患儿极易被误诊，且早期需与阑尾炎、肠梗阻、肠套叠等外科急腹症鉴别。肾脏受累可表现为血尿、蛋白尿或合并肾炎/肾病综合征，本研究肾脏受累比例低于湖南省，但高于西藏高原地区和武汉市。针对年龄的分层分析发现＞10岁且≤15岁年龄段肾脏受累比例高于其他年龄段，另有研究亦发现年长HSP患儿肾脏受累的危险性更高[8]，Hong等[9]将研究人群按照年龄分为儿童、青少年及成人3组，发现随年龄的增长肾脏受累比例上升，但本研究发现具体到肾脏损害的严重程度，在各个年龄段出现肾炎/肾病综合征的比例无明显差异，但也有研究报道的成人HSP患者出现肾功能不全甚至慢性肾功能衰竭的比例明显高于儿童[7]。在各类伴发症状中，本研究发现肾脏功能出现异常的时间最晚，平均约为10 d。研究发现有33%的患儿在第1周出现血尿，67%的患儿在第2周出现[10]，且由于肾脏受累往往较为隐匿，出现时间波动范围较大，因此建议即使在发病早期尿常规及肾功能正常的病例后续仍需持续监测尿常规及肾功能[11]。
在免疫功能方面，本研究发现HSP患儿存在明显的免疫功能紊乱。在细胞免疫方面，与健康对照组相比，HSP组CD4+ T淋巴细胞比例降低，相应的CD4+与CD8+ T淋巴细胞的比值也下降。分析HSP患儿不同临床分组中T淋巴细胞亚群的表达情况发现，在单纯皮肤组、非肾脏混合组及肾脏受累组之间T淋巴细胞各亚群均无明显差异，表明T淋巴细胞功能紊乱，辅助性T细胞（helper T cell，Th）1功能下降，Th平衡失调可能在HSP的发病过程中有重要作用，但在疾病的严重程度及进展方面未发现明显作用。在体液免疫方面，HSP患儿血清IgG、IgA、IgE水平均高于健康对照组，IgM和C3的水平无明显差异。进一步分组比较后发现，单纯皮肤组的IgG、IgA水平均低于肾脏受累组，但在肾脏受累组与非肾脏混合组之间差异无统计学意义，3组之间IgE水平差异无统计学意义。虽然普遍认为HSP患儿外周血IgA升高，但由于IgA在HSP发病中的重要性，并结合本研究结果考虑，当疾病累及多个脏器时，外周血IgA的水平与是否累及肾脏无明显相关性，因为IgA本身形成免疫复合物之后可在皮肤、消化道、关节及肾脏的血管处沉积，造成外周血IgA水平的消耗。在已有的文献报道中，HSP急性期血清补体C3的水平有显著升高的[12]，也有降低的[13]，而本研究未发现该指标在HSP组与健康对照组间有明显差异，且在HSP患儿各临床分组之间亦无明显差异，结合补体参与的免疫通路，考虑一方面补体C3本身即是激活途径的重要组成部分，免疫复合物或外源性病原体激活该途径时可被活化，另一方面，补体C3可与IgA、纤维蛋白原沉积于肾小球系膜、皮肤等处而被消耗。因此认为补体C3水平取决于机体免疫活动的平衡状态。侯佳宜等[13]报道HSP患儿主要是混合型外周血补体C3水平下降，肖珊珊等[14]发现急性期HSP患儿外周血补体C3水平下降更明显，Motoyama和Iitaka[15]也认为HSP患儿外周血补体水平下降是一过性的，且与疾病的严重程度无关，因此是否需要对临床分型或病程中不同阶段进一步细化尚有研究空间。
总体而言，HSP累及肾脏时部分病例可能出现持续性肾脏损害，甚至发展为终末期肾脏病，是该病最严重的合并症之一。本研究观察了研究对象的临床特征，发病高峰年龄为＞5岁且≤ 10岁年龄段，季节集中于秋冬季，呼吸道感染仍是最主要的发病原因。肾脏受累往往较隐匿，发病比例随着病程进展受累概率最大，因此在疾病早期应密切动态监测尿常规。与健康对照组相比，HSP患儿CD4+ T淋巴细胞比例降低，IgG、IgA、IgE水平升高。HSP患儿各临床分组之间T淋巴细胞各亚群及IgE水平无明显差异，单纯皮肤组的IgG、IgA水平均低于肾脏受累组，但在肾脏受累组与非肾脏混合组之间无明显差异。另外HSP患儿外周血补体C3水平与健康对照组无明显差异，且HSP患儿各临床分组之间亦无明显差异，考虑可进一步细化临床分型或按病程不同阶段进一步研究。
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