白塞病（Behçet disease，BD）又称丝绸之路病，是一种以复发性口腔溃疡为首发、逐渐伴发外阴溃疡、结节性红斑等皮肤黏膜病变为基本特征，可能选择性发生眼炎、胃肠道溃疡、主动脉瓣反流、静脉血栓、动脉狭窄、动脉瘤、关节炎或血细胞减少症等1~2个寡器官损害的变异性血管炎。主要致残：失明，主要死因：神经损害、动脉瘤、肠穿孔^[1]。BD是免疫细胞引起局部组织损伤的一种炎性疾病，尤其是CD4⁺ T淋巴细胞。作为一类新型CD4⁺ T淋巴细胞亚群，辅助性T淋巴细胞（helper T cell，Th）17在BD发病过程中有重要作用^[2]。干扰素调节因子（interferon regulatory factor，IRF）家族对免疫细胞发育、分化和存活的调节至关重要，该家族成员IRF8可抑制Th17分化。IRF8调控Th17及其相关细胞因子产生的炎性效应在BD中的作用逐渐受到关注。

Th17是一类有别于Th1和Th2的CD4⁺ T淋巴细胞亚群，通过分泌白细胞介素（interleukin，IL）-17A、IL-17F、IL-21、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和IL-22在多种自身免疫性疾病中发挥重要作用^[3]。CD4⁺ T淋巴细胞在IL-6、转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）存在条件下分化为Th17，IL-23则在随后的Th17扩增和维持中起重要作用；Th17分化的主要转录因子为维甲酸相关孤儿核受体（retinoid acid-related orphan nuclear receptor γt，RORγt），RORγt通过诱导编码IL-17基因表达而发挥Th17的促炎作用。另外，CD4⁺ T淋巴细胞在TGF-β单独作用下分化为调节性T淋巴细胞（regulatory T cell，Treg），Treg通过叉头状转录因子p3（forkhead transcription factor p3，Foxp3）发挥抑制效应性T淋巴细胞的作用^[4]。Treg可分为天然型和诱导型Treg，前者来源于胸腺，后者则由外周淋巴结经TGF-β刺激产生，两者均表达Foxp3；天然型Treg表达较不稳定，在炎性状态下可转化为Th17，而诱导型Treg则稳定表达，在免疫抑制中起主要作用^[5]。Th17与Treg在免疫调节中的作用截然相反，因而，维持Th17/Treg平衡在自身免疫性疾病中至关重要。

Hamzaoui等^[6]报道，活动性BD患者外周血Th17比例及IL-17A分泌增加。Geri等^[7]研究45例BD患者（25例活动期和20例缓解期）以及20名健康对照的资料进行分析发现，活动性BD患者Th17增加，同时Foxp3⁺ Treg减少；分选健康对照CD4⁺ T淋巴细胞并加入活动性BD患者血清后发现，IL-17A的分泌显著增加，而Foxp3表达显著下降；该研究还发现，中枢神经系统受累的活动性BD患者脑脊液、炎性浸润脑实质和颅内静脉中T淋巴细胞IL-21和IL-17A表达增加。Sugita等^[8]发现，有葡萄膜炎的活动性BD患者泪液中干扰素（interferon，IFN）-γ、IL-2、TNF-α、IL-6和IL-17水平显著升高，而英夫利昔单克隆抗体（抗TNF-α单克隆抗体）治疗者泪液中不含相应细胞因子；BD患者的极化Th17高表达IL-17和RORγt，而接受英夫利昔单克隆抗体治疗者的Th17中IL-17和RORγt表达水平降低。可见Th17及其相关细胞因子在BD炎症调节中起重要作用。

IRF8亦称干扰素共同序列结合蛋白，包含N末端DNA结合结构域和C末端调节结构域，使其能够与其他转录调节子相互作用从而发挥作用^[9]。IRF8由B淋巴细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）、巨噬细胞和活化的T淋巴细胞表达，并在固有免疫和适应性免疫方面发挥多种作用^[10]。IRF8在骨髓细胞分化中起关键作用，可促进单核细胞向粒细胞分化。同时，IRF8也是DC发育、分化和效应等的关键调节因素^{[9, 11]}。IFN-γ通过激活信号转导及转录激活因子1上调T淋巴细胞表达IRF8，IRF8结合IL-12启动子干扰素刺激性反应原件，参与IL-12 p40亚单位表达，并触发抗原呈递细胞（antigen-presenting cell，APC）表达IL-12和IL-23，进而促进Th17分化^[12]。近年来，IRF8对Th17分化的影响在一些自身免疫性疾病中逐渐受到关注。

Ouyang等^[13]采用结肠炎小鼠模型，发现IRF8可通过直接与RORγt启动子片段结合抑制Th17分化。Yoshida等^[14]在多发性硬化动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）中研究发现，IRF8在APC（巨噬细胞、DC和小胶质细胞）中表达但不在T淋巴细胞中表达可加重EAE，IRF8基因敲除小鼠对EAE具有保护作用；IRF8通过增强APC中整合素的表达激活TGF-β信号，同时刺激IL-12和IL-23产生，促进Th17分化，加重神经炎症。Kim等^[15]靶向敲除小鼠CD4⁺ T淋巴细胞和视网膜细胞的IRF8基因，研究小鼠实验性自身免疫性葡萄膜炎（experimental autoimmune uveitis，EAU）的发生、发展及病理改变，结果发现，CD4⁺ T淋巴细胞IRF8基因敲除小鼠EAU加重，且炎症加重与Th17增加相关，而视网膜细胞IRF8缺失则在EAU中表现为保护作用，由此推测IRF8在宿主免疫中的作用存在多样性和组织特异性。

近年基因组学研究提示，IRF8参与BD的发生和发展。Takeuchi等^[16]对1 900例来自土耳其的BD患者和1 799名健康对照进行基因芯片检测发现，IRF8单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点rs11117433、rs142105922和rs7203487为BD的风险位点。Jiang等^[17]使用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术检测中国汉族人群发现，IRF8附近的2个SNP（rs17445836 GG和rs11642873 AA）与BD存在显著关联；SNP功能研究提示，携带rs17445836 GG基因型者IRF8和IFN-γ的mRNA表达增加，IL-10产生则减少，携带rs11642873 AA基因型的个体IRF8表达增加而IFN-γ和IL-10则减少。Tian等^[18]研究发现，向活动性BD患者CD4⁺ T淋巴细胞中加入维生素D₃（vitamin D₃，VitD₃）可抑制Th17分化，上调IRF8表达，而反转录CD4⁺T淋巴细胞中的IRF8特异性RNA后，VitD₃对Th17分化的抑制作用显著降低，由此推测VitD₃通过IRF8途径抑制Th17分化。Qiu等^[19]评估眼BD患者DC中的IRF8甲基化程度，发现活动性眼BD患者IRF8 mRNA表达减少，甲基化水平升高，Th1和Th17数量增加，IL-6、IL-1β、IL-23、IL-12、IL-17和IFN-γ浓度升高，而去甲基化处理后IRF8 mRNA表达增加，甲基化水平降低，Th1和Th17数量及相应细胞因子浓度下降，提示IRF8过度甲基化使Th17分化增加可能参与了眼BD。

IRF8抑制Th17分化在BD发病中的作用机制尚不明确。Ouyang等^[13]在结肠炎模型中验证了IRF8-RORγt信号通路是IRF8抑制Th17分化的分子机制。Takeuchi等^[16]用基因芯片检测BD患者风险基因后进行的一项meta分析显示，IRF8相关SNP为炎症性肠病与BD共同的易感基因位点。由此推测，IRF8-RORγt信号通路可能是IRF8在BD炎症中调控Th17分化的潜在分子机制。

BD发病机制尚未明确，但Th17及其相关细胞因子参与了BD的发生和发展。研究提示，IRF8相关SNP位点为BD的风险位点，其可能通过活化IRF8-RORγt信号通路抑制Th17分化，进而在BD炎症调节中发挥作用，这一推测亟待进一步临床及基础实验验证。探索IRF8抑制Th17分化的分子机制可能为BD临床治疗提供新思路。