2018, Vol. 39
细胞衰老是指增殖细胞脱离细胞周期呈永久性生长停滞的状态，可由多种因素诱发[1]。可分为增殖衰老和早熟衰老2种类型，前者是因细胞在复制过程中发生端粒缩短和DNA损伤的累积而引起衰老；后者是细胞在DNA损伤、氧化应激、电离辐射、抗肿瘤药物等非端粒信号的刺激下发生衰老。细胞衰老一直被认为是机体对抗肿瘤发生的重要手段之一[2]。但近年研究发现，衰老细胞可通过分泌细胞衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)因子影响细胞微环境，在耐药、促进未衰老细胞增殖等方面起重要作用。SASP因子已成为调节衰老效应的药物靶标，为肿瘤和年龄相关性疾病治疗提供了新的方向。本文主要就SASP因子及其分子调控机制作一综述。
1 SASP因子衰老细胞代谢显著增强[3]，能分泌大量生长因子、细胞因子和蛋白酶等，统称为SASP因子。SASP因子可通过自分泌加快衰老进程，也可通过旁分泌促进衰老。同时，SASP因子可促进对衰老细胞的免疫监视，有助于清除肿瘤组织中的衰老细胞，对肿瘤微环境有重要影响。
1.1 SASP分期衰老细胞需要长达10 d左右的时间才能成熟[4]。SASP作为衰老细胞的显著特点之一，其调控过程具有时空特异性。SASP成熟模型的诱导过程可分成3期。
1.1.1 DNA损伤反应(DNA damage response，DDR)相关快速旁分泌期在端粒缩短、细胞毒药物、电离辐射、癌基因活化、氧化应激等条件下，细胞生长停滞并有选择性地分泌某些因子，但由于缺乏衰老表型，很难区分是衰老相关生长停滞(senescence-associated growth arrest，SAGA)还是一般生长停滞。因此，细胞生长停滞单独发生并不意味着它和衰老程序有关，有可能是因为DNA损伤修复或凋亡。由于这种短暂的模糊性，有学者提出DNA损伤旁观者效应，即衰老刺激前36 h引起的DDR与快速旁分泌直接相关[5]。由于DNA损伤几乎一直与衰老诱导有关，DDR相关快速旁分泌期被认为是SASP必须经历的最早程序。
1.1.2 SASP早期SASP早期即诱导细胞衰老数天之后便有可检测的SASP早期因子，然而具体时间并未定义。这个时段可以在细胞外环境中检测到SASP代表性因子白细胞介素(interleukin，IL)-1α，但浓度不高[6]。此阶段衰老细胞的主要特点是通过分泌SASP早期因子逐步形成自我扩增SASP自分泌环[7]。
1.1.3 SASP成熟期衰老细胞继续自我扩增4~10 d后达到成熟状态，即大多数研究者认为的SASP功能状态。但这种自我扩增并非无限，微RNA(microRNA)可抑制SASP晚期无限自我放大[8]，是否存在其他抑制机制尚需进一步研究。
1.2 成熟期SASP因子SASP成熟期持续时间最长，为主要功能期，其主要SASP因子可分为可溶性信号因子、蛋白酶、细胞外基质蛋白3类。
1.2.1 可溶性信号因子CXCL-1和CXCL-2等趋化因子家族成员是衰老成纤维细胞的主要SASP因子，其中CXCL-2在癌前病变组织中表达增加[9]。CXCL-2可通过激活衰老细胞自我扩增分泌程序影响DNA损伤检查点的激活，从而加快细胞衰老[10]。IL-8也是衰老肿瘤细胞分泌的SASP因子之一，它是粒细胞和单核细胞中CXCL-1/CXCL-2受体的有效激动剂，能介导靶细胞向肿瘤微环境迁移[9]，促进肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖[11]。
IL-6是最显著的SASP因子之一。研究发现，IL-6是Janus酪氨酸激酶/信号转导和转录活化因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)信号通路的主要调节因子，具有促进肿瘤细胞增殖、侵袭和免疫抑制的作用，可诱导乳腺癌细胞MCF-7发生成纤维细胞形态改变，并使之具备干细胞属性[12]。此外，IL-6/IL-6受体/Akt(Ser 473)/STAT3/Cyclin D1信号通路是IL-6刺激MCF-7细胞增殖的主要信号通路[13]。在衰老细胞模型中，持续的DNA损伤信号通路直接调控IL-6分泌，而非依赖p53信号通路。通过分泌IL-6，衰老细胞可诱导周围细胞膜上表达IL-6受体及gp130信号复合体的细胞发生衰老[14]。
IL-1在衰老的上皮细胞、成纤维细胞以及化疗诱导的衰老肿瘤细胞中的表达和分泌均增加，其能与IL-1受体/Toll样受体结合激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)，从而引起SASP因子表达增加。异位表达IL-1α能激活SASP样反应，导致人胚肺成纤维细胞IMR90发生衰老，而通过遗传和药理方式抑制IL-1受体或炎症复合体能预防衰老，表明IL-1α能维持并介导周围正常细胞发生衰老[6]。
1.2.2 蛋白酶基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)成员在人类和老鼠衰老成纤维细胞分泌的SASP因子中常呈升高趋势，如MMP-1、MMP-3、MMP-10等。在肿瘤发展过程中，MMP主要降解细胞外基质，破坏基底膜，从而排除肿瘤细胞浸润及转移的首要障碍。此外，衰老细胞分泌的MMP-1/MMP-3在一些情况下可以影响SASP可溶性信号因子的活性，如裂解CXCL-1、CXCL-2、CXCL-4以及IL-8[15]。
衰老细胞分泌的另一蛋白酶家族是纤溶酶原激活剂，包括组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，tPA)和尿激酶纤溶酶原激活剂(urokinase plasminogen activator，uPA)。uPA和tPA激活的纤溶酶能裂解多种细胞外基质。研究表明，在衰老内皮细胞、肺和皮肤上皮细胞中，纤溶酶原激活剂的活性升高近50倍[16-17]。
1.2.3 细胞外基质蛋白肿瘤细胞外基质蛋白包括整合素、胶原蛋白、纤维蛋白、纤连蛋白、细胞黏合素-C和层粘连蛋白。细胞外基质成分改变在肿瘤的发生、发展、侵袭、血管生成和免疫适应等过程中起重要作用。衰老的成纤维细胞能调节周围细胞分泌整合素，从而影响细胞外基质成分。整合素可以增强细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)和Rho激酶(Rho kinase，ROCK)激活产生的收缩性和焦点粘连来干扰上皮形态，促进肿瘤恶变[18]。
2 SASP因子的分子调控机制NF-κB是衰老细胞分泌SASP因子的核心调控部件。NF-κB的激活需要通过基因毒性应激激活DDR和p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)应激通路，前者的激活可以导致SASP相关基因转录；而后者的激活可以引起染色体重塑，导致SASP相关基因发生表观遗传学改变，进而促进SASP相关基因转录。此外，SASP程序的所有阶段均存在自分泌增强循环，可以增强SASP因子的成熟，其由多个层面进行调控。
2.1 DDR基因毒性应激可触发多种类型的DDR，但引发衰老的应激反应几乎均产生DNA双链断裂(DNA double-strand breaks，DSBs)，并立即启动DDR。DSBs被MRN复合物(MRE11、Rad51和NBS1)识别，招募和激活丝氨酸/苏氨酸激酶共济失调突变基因(ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM)，从而激活的ATM磷酸化组蛋白变体γH2AX、p53结合蛋白1(p53-binding protein 1，53BP1)和检查点激酶2(checkpoint kinase 2，Chk2)等多种底物。大多数DDR蛋白在DSBs位置累积，造成局部形成核结构，称为DNA损伤灶(DNA damage of focal，DDF)。来自DDF的DDR级联信号进一步局部招募DNA修复组件，同时向远端传递细胞周期检查点信号，包括激活Chk2、p53和p21信号通路等。只有不可挽回的DNA损伤和持续的DDR信号才能激活衰老相关表型[19]。如以0.5 Gy的电离辐射照射正常人成纤维细胞时可发生短暂的DDF、DDR和细胞生长停滞，但这种损伤能很快修复。此外，如以10 Gy的电离辐射照射正常人成纤维细胞，细胞DNA多处将发生DDF，此时的DDF被称为“能增强衰老的染色质变化”的DNA片段或DNA瘢痕(DNA-SCARS)[20]。DNA-SCARS中DDR介质的积累是调节SAGA和SASP所需的持续DDR信号的直接来源。消除DNA-SCARS中的ATM、CHK2、NBS1和H2AX等DDR蛋白，能有效阻止IL-6、IL-8等SASP因子的分泌。与之类似的是，抑制衰老细胞中ATM活性能有效阻止IL-6分泌，提示DDR对于维持SASP是必需的。
在细胞内外应激条件刺激下，p38 MAPK活化，通过激活p53/p21、p16/PRB信号通路影响SAGA。研究表明，使用药物或基因抑制p38 MAPK可防止大多数正常衰老细胞SASP因子的分泌[21]。重要的是，在没有其他诱导衰老的刺激存在时，激活p38 MAPK信号通路可诱导SASP，且p38 MAPK活化后动力学和早期、成熟期SASP发展动力学密切平行，使其成为SASP基本分子调节机制的有力竞争者。此外，p38 MAPK调节SASP并不依赖ATM依赖的DDR，如抑制p38 MAPK并不能阻止持久的DDR。p38 MAPK信号通路活化诱导SASP分泌绕过DDR蛋白ATM，表明p38 MAPK可能比ATM更靠近SASP[22]。
2.2 NF-κB、CCAAT/增强子结合蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein，C/EBP)NF-κB在正常情况下与核因子κB抑制蛋白(NF-κB inhibitor，IκB)结合而处于失活状态定位于细胞质。在应激条件下，IκB激酶(IκB kinase，IKK)降解IκB，NF-κB发生核转移并活化。NF-κB是SASP因子的主要调节蛋白，在癌基因RAS诱导的衰老成纤维细胞中，NF-κB亚基p65缺失可降低IL-1α、IL-6等SASP前炎性因子的表达。在射线诱导的衰老成纤维细胞中，NF-κB亚基RelA缺失也导致SASP因子表达减少[22]。虽然引起NF-κB活化的确切机制尚不清楚，但已发现几条信号通路与NF-κB存在交联，如DDR关键分子ATM通过调节IKK激活NF-κB[23]；p38 MAPK信号通路可通过丝裂原和应激激活蛋白激酶(mitogen-and stress-activated protein kinase，MSK)1和MSK2磷酸化NF-κB亚基p65间接激活NF-κB。转录因子GATA结合蛋白4 (GATA-binding protein 4，GATA4)也被认为可通过间接活化NF-κB调节SASP；在正常情况下GATA4通过p62介导的选择性自噬降解，而在衰老细胞中GATA4通过ATM依赖方式稳定，并导致E3泛素连接酶(TRAF3IP2)表达增强，后者与NF-κB激活直接相关[24]。
在癌基因诱导衰老(oncogene-induced senescence，OIS)细胞中，转录因子C/EBPβ通过pRB依赖和p53非依赖的方式发挥作用。然而，C/EBP家族中只有C/EBPβ-1被证实在SASP中起作用[10]。在OIS细胞中，C/EBPβ被招募至IL-6基因启动子区域，提示C/EBPβ与OIS细胞中SASP因子的转录有关。此外，C/EBPβ在IL-6自分泌正反馈加强SASP炎性网络IL-8激活中扮演重要角色，表明C/EBP可能是SASP早期放大阶段的重要调节因子之一。
2.3 衰老相关表观遗传学改变在组蛋白甲基化和乙酰化调节酶在启动子水平的活动引起染色质松弛和局部重塑，从而影响SASP相关基因的转录。DNA甲基化通常与基因表达抑制有关，因此，衰老刺激引起的DNA甲基化状态改变可能有助于特定的衰老相关基因表达，如SASP的过度表达。有研究发现衰老相关基因激活增加与多梳复合物等组蛋白抑制标志物减少有关[25]，与上述观点一致。Ras-sen细胞中组蛋白H3K9甲基化水平(H3K9me2)下降明显，尤其是在IL-6、IL-8启动子；这种甲基化水平的下降是蛋白酶体降解组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9A和G9A样蛋白(G9A-like protein，GLP)的结果，而G9A和GLP由ATM依赖的信号通路产生[26]。此外，胶质瘤细胞异位过表达JMJD3/KDM6B，能使组蛋白H3K27me3去甲基化，并促进衰老相关表型和MMP等SASP因子的表达[27]。此外，去乙酰化酶1(sirtuin 1，SIRT1)可通过去乙酰化转录因子p53、NF-κB以及组蛋白负性调控基因表达。在无应激刺激细胞中SIRT1与SASP因子如IL-6和IL-8基因的启动子区域结合，阻止SASP因子转录；而在DNA损伤诱导的衰老细胞中，SIRT1游离于这些区域，导致IL-6和IL-8启动子(H3K9和H4K16)的乙酰化水平增加，转录增强[28]。在没有持续性DNA损伤的情况下，正常细胞暴露于去乙酰化酶抑制剂能诱导衰老相关表型及IL-6和IL-8表达，提示SASP激活可能是由于染色质重塑，而非DNA链断裂[29]。
2.4 SASP相关基因转录后调控多种RNA结合蛋白参与调节SASP因子。例如在正常成纤维细胞中，核因子90通过结合mRNA 3′非编码区抑制翻译，而在复制衰老的成纤维细胞中核因子90表达减少，SASP因子表达增强[30]。AU结合因子(AU-binding factor，AUF)1也具有类似作用，它可通过结合IL-6、IL-8 mRNA的3′非编码区下调mRNA表达；DNA损伤可抑制AUF1，进而导致mRNA稳定性增强[21]，这提示mRNA稳定性可能是SASP主要调节方式之一。
有研究表明哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)在调节翻译后SASP因子的蛋白水平中具有重要作用。在X线和RAS诱导的衰老成纤维细胞中mTOR能显著减少SASP因子。在OIS中，MAP激酶活化蛋白激酶2(MAP kinase-activated protein kinase 2，MAPKAPK2)能抑制ZFP36L1降低SASP因子mRNA水平，而mTOR能在翻译水平调节MAPKAPK2表达，因此在衰老细胞中，mTOR可通过上调MAPKAPK2增加SASP因子的表达，且mTOR抑制剂雷帕霉素可降低衰老成纤维细胞SASP因子的水平[31]。
2.5 自噬在应激状态下，自噬活动增强有助于最小化损伤，使细胞存活[32]。衰老细胞中常见自噬泡，提示自噬和衰老密切相关[33]。自噬可引起衰老，也可阻碍衰老。特别的是，敲除自噬相关基因(autophagy-related gene，ATG)5和ATG7可延迟SASP因子IL-6、IL-8表达[34]，但并不改变mRNA水平，上述发现提示自噬可直接调节转录后SASP因子蛋白水平。在化疗诱导的细胞衰老中，自噬能保护细胞躲避致死性细胞毒性药物的作用，并且促进SASP因子的表达[32]。自噬与衰老关系密切，其机制还需进一步研究。
3 小结主流观点认为细胞衰老是机体防止细胞恶变的基本措施之一。然而，SASP可通过改变细胞微环境促进炎症和细胞增殖，从而促进肿瘤发生和发展[35]，表明细胞衰老是肿瘤进展的障碍；但衰老细胞如不及时清除，则会通过SASP强化肿瘤发生。SASP可能是肿瘤预后不良的重要标志。随着对SASP分子调控机制了解的增加，通过药物或者基因方法抑制ATM、NF-κB、mTOR信号通路可能成为抑制SASP不良作用的重要手段。
| [1] | HAYFLICK L, MOORHEAD P S. The serial cultivation of human diploid cell strains[J]. Exp Cell Res, 1961, 25: 585–621. DOI: 10.1016/0014-4827(61)90192-6 |
| [2] | CAMPISI J, D'ADDA DI FAGAGNA F. Cellular senescence:when bad things happen to good cells[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2007, 8: 729–740. DOI: 10.1038/nrm2233 |
| [3] | WILEY C D, CAMPISI J. From ancient pathways to aging cells-connecting metabolism and cellular senescence[J]. Cell Metab, 2016, 23: 1013–1021. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.05.010 |
| [4] | BAKER D J, SEDIVY J M. Probing the depths of cellular senescence[J]. J Cell Biol, 2013, 202: 11–13. DOI: 10.1083/jcb.201305155 |
| [5] | MALAQUIN N, CARRIER-LECLERC A, DESSUREAULT M, RODIER F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment[J]. Front Genet, 2015, 6: 94. |
| [6] | ACOSTA J C, BANITO A, WUESTEFELD T, GEORGILIS A, JANICH P, MORTON J P, et al. A complex secretory program orchestrated by the inflammasome controls paracrine senescence[J]. Nat Cell Biol, 2013, 15: 978–990. DOI: 10.1038/ncb2784 |
| [7] | HERRANZ N, GALLAGE S, MELLONE M, WUESTEFELD T, KLOTZ S, HANLEY C, et al. mTOR regulates MAPKAPK2 translation to control the senescence-associated secretory phenotype[J]. Nat Cell Biol, 2015, 17: 1205–1217. DOI: 10.1038/ncb3225 |
| [8] | BHAUMIK D, SCOTT G K, SCHOKRPUR S, PATIL C K, ORJALO A V, RODIER F, et al. MicroRNAs miR-146a/b negatively modulate the senescence-associated inflammatory mediators IL-6 and IL-8[J]. Aging (Albany NY), 2009, 1: 402–411. |
| [9] | ACOSTA J C, GIL J. A role for CXCR2 in senescence, but what about in cancer?[J]. Cancer Res, 2009, 69: 2167–2170. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3772 |
| [10] | ACOSTA J C, O'LOGHLEN A, BANITO A, GUIJARRO M V, AUGERT A, RAGUZ S, et al. Chemokine signaling via the CXCR2 receptor reinforces senescence[J]. Cell, 2008, 133: 1006–1018. DOI: 10.1016/j.cell.2008.03.038 |
| [11] | DI MITRI D, TOSO A, CHEN J J, SARTI M, PINTON S, JOST T R, et al. Tumour-infiltrating Gr-1+ myeloid cells antagonize senescence in cancer[J]. Nature, 2014, 515: 134–137. DOI: 10.1038/nature13638 |
| [12] | ORTIZ-MONTERO P, LONDOÑO-VALLEJO A, VERNOT J P. Senescence-associated IL-6 and IL-8 cytokines induce a self-and cross-reinforced senescence/inflammatory milieu strengthening tumorigenic capabilities in the MCF-7 breast cancer cell line[J]. Cell Commun Signal, 2017, 15: 17. DOI: 10.1186/s12964-017-0172-3 |
| [13] | BARAJAS-GÓMEZ B A, ROSAS-CARRASCO O, MORALES-ROSALES S L, PEDRAZA VÁZQUEZ G, GONZÁLEZ-PUERTOS V Y, JUÁREZ-CEDILLO T, et al. Relationship of inflammatory profile of elderly patients serum and senescence-associated secretory phenotype with human breast cancer cells proliferation:role of IL6/IL8 ratio[J]. Cytokine, 2016, 91: 13–29. |
| [14] | KOJIMA H, KUNIMOTO H, INOUE T, NAKAJIMA K. The STAT3-IGFBP5 axis is critical for IL-6/gp130-induced premature senescence in human fibroblasts[J]. Cell Cycle, 2012, 11: 730–739. DOI: 10.4161/cc.11.4.19172 |
| [15] | KUILMAN T, PEEPER D S. Senescence-messaging secretome:SMS-ing cellular stress[J]. Nat Rev Cancer, 2009, 9: 81–94. DOI: 10.1038/nrc2560 |
| [16] | COMI P, CHIARAMONTE R, MAIER J A. Senescence-dependent regulation of type 1 plasminogen activator inhibitor in human vascular endothelial cells[J]. Exp Cell Res, 1995, 219: 304–308. DOI: 10.1006/excr.1995.1232 |
| [17] | WEST M D, SHAY J W, WRIGHT W E, LINSKENS M H. Altered expression of plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor during cellular senescence[J]. Exp Gerontol, 1996, 31(1/2): 175–193. |
| [18] | PASZEK M J, ZAHIR N, JOHNSON K R, LAKINS J N, ROZENBERG G I, GEFEN A, et al. Tensional homeostasis and the malignant phenotype[J]. Cancer Cell, 2005, 8: 241–254. DOI: 10.1016/j.ccr.2005.08.010 |
| [19] | ROSSIELLO F, HERBIG U, LONGHESE M P, FUMAGALLI M, D'ADDA DI FAGAGNA F. Irreparable telomeric DNA damage and persistent DDR signalling as a shared causative mechanism of cellular senescence and ageing[J]. Curr Opin Genet Dev, 2014, 26: 89–95. DOI: 10.1016/j.gde.2014.06.009 |
| [20] | RODIER F, CAMPISI J. Four faces of cellular senescence[J]. J Cell Biol, 2011, 192: 547–556. DOI: 10.1083/jcb.201009094 |
| [21] | ALSPACH E, FLANAGAN K C, LUO X, RUHLAND M K, HUANG H, PAZOLLI E, et al. p38MAPK plays a crucial role in stromal-mediated tumorigenesis[J]. Cancer Discov, 2014, 4: 716–729. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0743 |
| [22] | FREUND A, PATIL C K, CAMPISI J. p38MAPK is a novel DNA damage response-independent regulator of the senescence-associated secretory phenotype[J]. EMBO J, 2011, 30: 1536–1548. DOI: 10.1038/emboj.2011.69 |
| [23] | MIYAMOTO S. Nuclear initiated NF-κB signaling:NEMO and ATM take center stage[J]. Cell Res, 2011, 21: 116–130. DOI: 10.1038/cr.2010.179 |
| [24] | KANG C, XU Q, MARTIN T D, LI M Z, DEMARIA M, ARON L, et al. The DNA damage response induces inflammation and senescence by inhibiting autophagy of GATA4[J]. Science, 2015, 349: aaa5612. DOI: 10.1126/science.aaa5612 |
| [25] | MARTIN N, RAGUZ S, DHARMALINGAM G, GIL J. Co-regulation of senescence-associated genes by oncogenic homeobox proteins and polycomb repressive complexes[J]. Cell Cycle, 2013, 12: 2194–2199. DOI: 10.4161/cc.25331 |
| [26] | TAKAHASHI A, IMAI Y, YAMAKOSHI K, KUNINAKA S, OHTANI N, YOSHIMOTO S, et al. DNA damage signaling triggers degradation of histone methyltransferases through APC/C (Cdh1) in senescent cells[J]. Mol Cell, 2012, 45: 123–131. DOI: 10.1016/j.molcel.2011.10.018 |
| [27] | PERRIGUE P M, SILVA M E, WARDEN C D, FENG N L, REID M A, MOTA D J, et al. The histone demethylase jumonji coordinates cellular senescence including secretion of neural stem cell-attracting cytokines[J]. Mol Cancer Res, 2015, 13: 636–650. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-13-0268 |
| [28] | HAYAKAWA T, IWAI M, AOKI S, TAKIMOTO K, MARUYAMA M, MARUYAMA W, et al. SIRT1 suppresses the senescence-associated secretory phenotype through epigenetic gene regulation[J]. PLoS One, 2015, 10: e0116480. DOI: 10.1371/journal.pone.0116480 |
| [29] | PAZOLLI E, ALSPACH E, MILCZAREK A, PRIOR J, PIWNICA-WORMS D, STEWART S A. Chromatin remodeling underlies the senescence-associated secretory phenotype of tumor stromal fibroblasts that supports cancer progression[J]. Cancer Res, 2012, 72: 2251–2261. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3386 |
| [30] | TOMINAGA-YAMANAKA K, ABDELMOHSEN K, MARTINDALE J L, YANG X, TAUB D D, GOROSPE M. NF90 coordinately represses the senescence-associated secretory phenotype[J]. Aging (Albany NY), 2012, 4: 695–708. |
| [31] | LABERGE R M, SUN Y, ORJALO A V, PATIL C K, FREUND A, ZHOU L, et al. mTOR regulates the pro-tumorigenic senescence-associated secretory phenotype by promoting IL1A translation[J]. Nat Cell Biol, 2015, 17: 1049–1061. DOI: 10.1038/ncb3195 |
| [32] | DORR J R, YU Y, MILANOVIC M, BEUSTER G, ZASADA C, DÄBRITZ J H, et al. Synthetic lethal metabolic targeting of cellular senescence in cancer therapy[J]. Nature, 2013, 501: 421–425. DOI: 10.1038/nature12437 |
| [33] | NARITA M, YOUNG A R, ARAKAWA S, SAMARAJIWA S A, NAKASHIMA T, YOSHIDA S, et al. Spatial coupling of mTOR and autophagy augments secretory phenotypes[J]. Science, 2011, 332: 966–970. DOI: 10.1126/science.1205407 |
| [34] | YOUNG A R, NARITA M, FERREIRA M, KIRSCHNER K, SADAIE M, DAROT J F, et al. Autophagy mediates the mitotic senescence transition[J]. Genes Dev, 2009, 23: 798–803. DOI: 10.1101/gad.519709 |
| [35] | COPPE J P, DESPREZ P Y, KRTOLICA A, CAMPISI J. The senescence-associated secretory phenotype:the dark side of tumor suppression[J]. Annu Rev Pathol, 2010, 5: 99–118. DOI: 10.1146/annurev-pathol-121808-102144 |