经皮给药（或透皮给药）是药物通过皮肤途径实现局部或全身治疗的一种给药途径。与传统给药途径相比，经皮吸收可避免药物口服经胃肠道和肝脏的首过效应，药物释放速度恒定，血药浓度稳定。由于不必频繁给药，给药方式简单，且患者可随时中断给药，改善了患者的顺应性和给药安全性。因此，自20世纪70年代第1种透皮贴剂上市以来，现已有多种透皮吸收制剂应用于临床^[1]。

尽管经皮给药较传统给药途径有很多优点，但它也有其局限性。皮肤最外层的角质层对外来物质侵入有着天然的屏障和限速作用，通常只有相对分子质量小于500且脂溶性强的药物分子可以透过皮肤；而大多有生物活性的分子透皮速率慢、透皮量小，难以达到治疗所需的浓度，因而限制了经皮给药的发展^[2-3]。

为了克服皮肤角质层的屏障功能，提高药物的透皮速率，学者们进行了多方面的研究，并提出了许多有效的方法，主要有：（1）化学方法，即利用化学促渗剂与皮肤作用，打乱角质层脂质双层的规则排列，增加药物的经皮吸收^{[2, 4-5]}。有研究表明，化学促渗剂可以降低透皮贴剂中药物与压敏胶之间的相互作用，促进压敏胶自由体积的形成，从而增加药物的经皮渗透^[6]。但目前所使用的化学促渗剂只能部分满足理想促渗剂的特性。（2）物理方法，主要有微针、离子导入、电致孔、超声和驻极体（electret）等方法^[7-10]。物理促渗法主要是通过破坏角质层的脂质结构来促进药物的经皮渗透，其不仅对亲水性药物和亲脂性小分子药物有效，而且适用于生物大分子药物的经皮导入。（3）药剂学方法，即采用制剂技术制备新型药物载体，包括脂质体或类似物、纳米粒、离子液体、前体药物等^[11-13]。

驻极体是一类无需外电场存在就能永久保持电极化状态、产生静电效应的电介质材料，又称永电体^[14]，它被广泛应用于换能器（麦克风、耳机、血压计）、热敏感元件（温度、红外敏感器等）、空气过滤器、静电复印、电子成像、发电机、储能器件和智能家具等领域。此外，驻极体的生物效应使其在医药学和生物领域中也得到了广泛应用，尤其是驻极体产生的静电场和微电流作为物理促渗源，在促进药物经皮吸收方面展现出了广阔的应用前景。本文在简要介绍驻极体生物效应的基础上，重点阐述驻极体促进药物经皮吸收的应用及研究进展。

皮肤等生物体，以及胶原蛋白、血液、DNA等构成生物体的基本大分子都存在明显的驻极态，胶原蛋白、血液、DNA等能储存较高密度的偶极子和分子束缚电荷；生命过程中神经信号的产生、思维过程、生物记忆、细胞组织的电解、疾病的发生和控制等都是通过维持生物体大分子固有的驻极态来进行控制和调节的。同时，一些人工驻极体产生的静电场和微电流也可以修复受损生物体组织的驻极态，从而治疗疾病。

从20世纪50年代起，一系列研究表明驻极体能够改善血液微循环、抗血栓和改善血管壁通透性，促进创面愈合^[15-16]；能够调控细胞生长和凋亡，如羟磷灰石驻极体能通过加速功能化内皮细胞的再生和促进中膜平滑肌细胞的凋亡改善内膜增生^[17]；能抑制细菌生长和杀灭细菌，如多孔聚四氟乙烯/氟化乙丙烯共聚物复合膜驻极体对100 CFU/mL大肠杆菌溶液的抑菌率可达96%^[18]；还能促进骨骼生长和骨折愈合，对骨缺损具有引导性作用，如壳聚糖/纳米羟基磷灰石生物驻极体屏障膜有助于早期骨再生，同时可促进成骨细胞黏附、增殖和分化^[19]。驻极体静电场还可调控纳米粒的制备过程，如季铵化壳聚糖生长因子纳米粒的粒径随驻极体静电场强的增大而减小，zeta电位也与驻极体的极性密切相关^[20-22]。由于一些高聚物驻极体[如聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene, PTFE）等]具有良好的生物相容性和血液相容性，驻极体条件下制作的人工心脏瓣膜、人造血管、人造气管、人工皮肤等均可以增强生物功能、改善人工器官和组织的生命力。具有驻极态特性的生物材料还可用于仿生伪装材料的发展和实践，如具有非常彻底的反射入射光特性的生物驻极体壳多糖^[21]。此外，高聚物驻极体还能促进药物的经皮吸收，实现药物的体外可控释放^[9]。

驻极体促进药物经皮吸收的研究始于20世纪90年代末。本课题组将常温常压下电晕充电后制得的-1 000 V PTFE驻极体作用于水杨酸甲酯溶液，发现水杨酸甲酯的体外大鼠皮肤累积透过量较对照组增加了1.55倍^[22]。此后，驻极体促进药物经皮吸收的研究迅速发展，相继有驻极体促进盐酸利多卡因、美洛昔康、5-氟尿嘧啶经皮吸收的研究报道。将正、负极性的多孔PTFE/聚乙烯（polyethylene, PE）/聚丙烯（polypropylene, PP）复合驻极体作用于盐酸利多卡因溶液后，药物的体外经大鼠皮肤透过量均提高，其中+1 000 V驻极体作用盐酸利多卡因溶液24 h后的体外累积透皮量是对照组的4.74倍，具有明显的促渗作用^[23]。-1 200 V PP驻极体美洛昔康贴剂在体给药24 h后，大鼠的血药浓度明显高于对照组^[24]。将负极性驻极体作用于5-氟尿嘧啶溶液，36 h后的体外累积大鼠正常皮肤透过量是对照组的1.50~2.54倍^[25]；36 h时透过瘢痕皮肤的累积透过量是对照组的1.61~3.12倍^[26]；负极性PP驻极体5-氟尿嘧啶贴剂的36 h体外释放量较对照5-氟尿嘧啶贴剂显著增加^[27]。

近年来，生物大分子药物越来越多地被应用于临床。由于生物大分子稳定性差、生物半衰期短，且具有较明显的肝脏首过效应，因此经皮给药成为其研究开发的热点之一。但是大分子药物较难透过角质层，需要借助外源性促渗手段提高药物的经皮渗透。研究表明，驻极体不仅能促进小分子药物的经皮渗透，对相对分子质量为1 200的环孢菌素A以及相对分子质量为5 800的胰岛素的经皮转运也有促进作用。将-500、-1 000、-2 000 V PP驻极体分别作用于环孢菌素A溶液，24 h时的体外累积渗透量分别是对照组的1.20、1.48和1.41倍^[28]，表明驻极体对环孢菌素A的经皮吸收有一定的促进作用。同样，将双裸面负极性PP驻极体作用于环孢菌素A贴剂后，环孢菌素A的体外释放量较对照组提高，其中-2 000 V PP驻极体作用下的体外释放量是对照组的1.509倍，差异有统计学意义^[29]。而将+500、+1 000、+1 500 V PP驻极体作用于载胰岛素的纳米粒混悬液后，胰岛素36 h时的体外累积透皮量分别为（27.92±0.75）、（34.18±0.80）、（39.73±0.64）μg/cm²，分别是对照组的1.16、1.39和1.62倍；其中+1 500 V PP驻极体显示出良好的促进胰岛素纳米粒经皮转运效果^[30]。近年来研究还表明，驻极体可提高负载于N-三甲基壳聚糖纳米粒中的超氧化物歧化酶（SOD，相对分子质量约为30 000）的经皮转运。+2 000 V驻极体作用于SOD-壳聚糖纳米粒24 h后，SOD的表皮层和真皮层透过量均高于SOD-壳聚糖纳米粒，而且+2 000 V驻极体作用下的SOD-壳聚糖纳米粒可抑制二甲苯所致的小鼠耳朵肿胀；与SOD-壳聚糖纳米粒相比，小鼠耳朵肿胀度从20 mg下降至17 mg（P＜0.05）^[31]。

将驻极体与化学促渗剂联用，由于促渗剂的种类或浓度不同，会产生不同的效果。将负极性PP驻极体与10%油酸乙酯或3%氮酮联用，制备的含化学促渗剂驻极体的美洛昔康贴剂的体外累积大鼠皮肤透过量（10 h）均高于单用化学促渗剂或单用驻极体实验组；其中，10%油酸乙酯驻极体美洛昔康贴剂的体外透皮量分别是10%油酸乙酯美洛昔康贴剂和对照组的2.43倍和2.82倍；而1%薄荷醇、30%二甲基亚砜、20%丙二醇、1%和5%氮酮均未表现出与驻极体的协同促渗作用^[32]。在驻极体促进环孢菌素A的体外经皮吸收研究中发现，-1 000 V PP驻极体联用1%氮酮贴剂的药物经皮渗透量较单用驻极体或单用化学促渗剂增加，但驻极体与3%或5%氮酮联用时药物的透皮速率和透皮量均减小^[28]。分别将±500 V PP驻极体与10%油酸联用，环孢菌素A的体外累积透皮量分别是对照组的13.33和12.94倍，是单用促渗剂的1.38和1.34倍^[33]。上述结果说明驻极体可与化学促渗剂相互影响，其影响方式受促渗剂的种类和浓度、药物性质、驻极体的表面电位等因素的调节，从而产生协同促渗或抑制促渗的效果，提示驻极体和化学促渗剂的合理组合可有效调控药物的经皮释放速率和释放量，实现药物的控释。

驻极体对药物的促渗作用不仅与化学促渗剂有关，还与驻极体的极性、表面电位，以及药物的极性密切相关。多数情况下，表面电位绝对值越高，药物的经皮渗透量越大。分别将-500、-1 000、-1 500 V PP驻极体作用于5-氟尿嘧啶溶液，36 h时的5-氟尿嘧啶累积透皮量随表面电位的增加而增加^[25]。然而，表面电位超过一定数值也可能导致药物的经皮渗透量减少。分别将-500、-1 000、-2 000V PP驻极体作用于环孢菌素A饱和溶液，24 h时的环孢菌素A药物累积渗透量分别为对照组的1.20、1.48和1.42倍^[34]。-1 200 V驻极体对美洛昔康的透皮吸收有明显促渗作用，而-2 000 V驻极体对美洛昔康的透皮促渗效果则不明显，这可能是因为-1 200 V PP驻极体产生的静电场能较持久地打开皮肤角质层的紧密排列结构，而-2 000 V PP驻极体则具有更强的皮肤结构修复作用^[24]。

不同极性驻极体对药物经皮渗透所表现出的不同效应与药物的极性有关。通过同性电相斥作用，负极性驻极体能更好地推动碱性条件下美洛昔康负离子自贴剂基质中释放^[24]，而正极性驻极体则对阳离子药物盐酸利多卡因具有更好的促渗作用^[23]。同样，负极性驻极体能促进5-氟尿嘧啶的经皮渗透，而正极性驻极体对5-氟尿嘧啶的经皮渗透具有抑制作用，且表面电位绝对值越高，抑制作用越强。分析其原因可能是5-氟尿嘧啶溶液在碱性溶液中带负电，药物在负极性驻极体产生的静电场排斥作用下定向运动，从而渗透进入皮肤。正极性驻极体虽然不能促进5-氟尿嘧啶的经皮渗透，但能使药物大量滞留于皮肤深层组织，提高药物的局部治疗效果^[25]。

驻极体能够在皮肤两侧产生稳定的静电场，可逆地改变皮肤的显微结构。研究表明，驻极体作用后大鼠的皮肤角质层变薄，角质层中紧密排列的层状类脂的定向排列出现不连续性、细胞间隙增宽、毛囊口拓宽等现象，导致皮肤屏障功能减弱^[35-36]。激光共聚焦显微镜的观察进一步证实，驻极体作用于涂抹有荧光素钠的大鼠皮肤后，皮肤角质层和毛囊处的荧光强度均较未经驻极体作用的皮肤显著增加^[37]。表明药物可以同时经由角质层脂质细胞间和毛囊通道经皮渗透，提高了药物的透皮量和透皮速率。

驻极体在皮肤两侧产生的静电场不仅能促进胰岛素等药物的经皮渗透^[38]，还能调控和修复病理状态下的皮肤结构。将负极性PP驻极体作用于糖尿病大鼠皮肤，光镜下可以观察到随着作用时间的延长，皮肤表皮结构开始向正常状态转化，皮肤的屏障和保护功能逐步恢复^[36]。

作为生物驻极体，皮肤具有压电和热释电性能，在外源性驻极体的静电场和微电流作用下，皮肤的驻极态、组织、细胞或分子等电结构会发生改变。热刺激放电（thermally stimulated diseliarge，TSD）是研究驻极体材料微观介电特性的基本方法之一。驻极体作用于大鼠皮肤后，由皮肤的TSD电流谱分析可得，驻极体产生的静电场和微电流可以改变皮肤内电偶极子的空间取向和分子间非共价键的相互作用，导致皮肤角质层类脂双层结构松弛、增厚，并逐渐从有序态向无序态转变，引起皮肤受热过程中偶极子的退极化、非共价键的断链及其相关空间电荷定向运动并与镜像电荷复合量的减少；此外，驻极体还可改变大鼠皮肤类脂的层状排列和流动性，使蛋白质的空间结构从α螺旋结构向β折叠结构转变，从而导致皮肤组织的电分布和驻极态发生改变，进而降低角质层的皮肤屏障功能^[39]。

驻极体对皮肤角质层中类脂双层的排列形态和蛋白质空间结构的影响，进一步由差示扫描量热（differential scanning calorimetry，DSC）分析得到了印证。驻极体作用后大鼠皮肤的DSC图谱显示，正常皮肤的3个特征相变峰的峰值和峰面积均减少，说明驻极体产生的静电场和微电流一方面削弱了类脂双层的紧密排列，使类脂双层由凝胶态向液晶态转变，提高了类脂的流动性，另一方面改变了角蛋白纤维的空间构象^{[35, 40]}。

研究表明，驻极体的外静电场不仅改变了皮肤的微观结构，还能引起药物分子的极化，改变药物分子的带电性和药物贴剂内分子间的相互作用，从而改变药物分子在药物贴剂内的迁移率和释放率^[41-42]。药物分子在驻极体外静电场下的极化特性可用压电系数d₃₃和热刺激放电来表征。d₃₃值越大，贴剂内分子（包括药物分子和基质分子等）的极化强度越大，分子的极化效应越强。正极性驻极体作用于胰岛素贴剂后，贴剂的d₃₃较胰岛素贴剂提高15.7~32.0倍，且其提高程度与驻极体的等效表面电位（外静电场强度）的大小密切相关^[41]。不同表面电位的正极性驻极体环孢菌素A贴剂的热释电电流谱也表明，驻极体可引起环孢菌素A贴剂内模型药物的极化，且极化程度随驻极体外静电场的增加和驻极体作用时间的延长而增大^[42]。

驻极体促进药物经皮渗透兼有离子导入和电致孔技术的优点，且无需外电源、使用方便、生物安全性好，是一种潜在的具有广泛应用前景的物理促渗技术，但是其促渗作用受较多因素影响，更多规律还有待进一步的探索和归纳总结。驻极体在其他生物医药学方面的应用研究也在不断深入和拓展。目前驻极体促进瘢痕修复的研究已达到一定的预期研究目标，未来将会有更多有意义的研究结果报道，并得到实际应用。