胃癌是严重威胁我国居民健康的重大疾病, 其发病率居恶性肿瘤第2位, 死亡率居第3位^[1]。辨证论治是中医临床诊疗的核心, 但目前国内对胃癌的证候尚无统一的认知, 也未形成确能提高疗效的共识。因此, 基于中医自身的实践性与经验性, 在临床中提出新的学术观点并在实践中进行验证, 是提高胃癌中医诊治水平的必由之路。海军军医大学(第二军医大学)长征医院中医科作为国家教育部中西医结合临床重点学科, 在名老中医魏品康教授带领下, 几十年来致力于胃癌的中西医结合防治研究, 在实践中提出并构建了较为系统的胃癌痰证理论。

辨证论治是中医传统临床诊疗的基本着眼点, 但中医对胃癌的证候认识观点众多, 临床分型难以达成共识。在辨证求因和辨证与辨病相结合原则的指导下, 我们在长期临床实践中注意到, 胃癌的发病与中医痰邪致病密切相关。从临床表现来看, 胃癌患者上腹局部肿块可视为“痰结”, 其呕恶、泛吐痰涎清水、苔腻脉滑等主症均符合痰邪致病之象。从胃癌病因来看, 患者发病与嗜食腌制、烧烤及高脂饮食等密切相关, 而这些食物最易生痰, 正如《景岳全书》所言:“饮食之痰, 亦自不同, 有因寒者, 有因热者, 有因肥甘过度者, 有因酒湿伤脾者, 凡此皆能生痰”^[2]。从胃癌病机来看, 脾胃主运化水谷, 其病则水谷运化失职, 最易聚湿生痰, 诚如《圣济总录•痰饮门》所云:“人之有形, 借水谷以滋养; 水之所化, 凭气脉以宣流, ……三焦气涩, 脉道闭塞, 则水饮停滞, 不得宣行, 聚而成痰”。从疾病发展来看, 中晚期胃癌最易发生沿淋巴道的转移, 而肿大淋巴结属中医“痰核”; 且易发生出血、疼痛、腹水等表现与中医“怪病多痰”“痰邪流注”理论相合^[3]。

其实, 古人早就提出了“百病皆由痰作祟”“凡人身上中下有块者, 多属痰”的理论, 《内经》中也制定了“结者散之”“留者攻之”的论治大法; 自汉代张仲景在《金匮要略》中设立“痰饮”专篇以后, 后世对痰邪致病的认识不断深化, 尤其在消积治瘤方剂中逐渐将化痰软坚散结作为基本治法之一。现代药理研究证实, 治痰方剂治疗肿瘤有多方面的调控作用, 如诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、预防肿瘤的侵袭和转移、减轻化学治疗的不良反应等^[4]。基于上述认识, 我们遵循“辨证求因, 审因论治”的原则, 提出“痰”是胃癌核心病机的理论, 认为多种内外因素影响人体气机和运化, 导致津液代谢失常, 痰浊内生, 痰浊裹挟水湿、瘀血, 浸淫成毒, 最终导致胃癌的形成和发生, 痰毒累积又会流注转移, 变化多端。其中“痰”是贯穿胃癌疾病过程的关键, 由此我们提出了从“痰”论治胃癌的科学假说。

基于上述理论, 我们遵循辨证与辨病相结合的原则, 创制了以金龙蛇颗粒(南制字[2011]F150109)为代表的一系列从“痰”论治胃癌的院内制剂用于胃癌临床治疗。金龙蛇制剂(又名消痰散结方)针对荷瘤患者痰毒结聚的核心病机, 主以半夏、南星燥湿化痰, 山慈菇、天花粉化痰散结, 佐全蝎、蜈蚣通络解毒, 蚤休、蛇舌草利湿解毒, 鸡内金、沉香健脾和胃, 使以甘草调和诸药, 共奏祛湿化痰散结、通络解毒抗癌之功。针对正气已伤、正虚邪实、不耐攻伐的虚实夹杂患者, 创制了仙人菇口服液(南制字[2011]F150519), 其在化痰散结同时伍以仙灵脾、人参、冬虫夏草菌丝体等益气扶正药物, 以求邪正兼顾。针对心理负担重、情绪不稳的患者, 创制了伍以柴胡、郁金等具有疏肝化痰作用的白龙解郁颗粒(南制字[2011]F51042)等。临床研究发现, 金龙蛇颗粒可明显改善晚期胃癌患者的临床症状, 延长患者中位生存时间至12.25个月^[5-6], 优于国外报道的晚期胃癌患者支持治疗的疗效(1年生存率仅为5%~55.6%)^[7]; 与常规化学治疗相比, 金龙蛇颗粒可明显减轻Ⅳ期胃癌患者乏力、呕恶、疼痛等症状, 改善其生活质量^[8]; 配合用于胃癌术后化学治疗, 可明显降低患者白细胞减少、感觉性神经病、呕吐、厌食等的发生率, 提高其卡氏评分、生命质量量表(quality of life questionnaire 30, QLQ-30)评分和生存期^[9-10]。仙人菇口服液能改善晚期胃癌患者的临床症状、提高其生活质量, 并能调节其细胞免疫功能^[11]。白龙解郁颗粒可明显改善肿瘤相关抑郁患者的抑郁症状、免疫功能, 提高患者生活质量, 且停药后抑郁不易复发^[12-13]。

同时, 我们还结合动物和细胞实验研究了消痰散结方治疗胃癌的作用机制。消痰散结方可明显抑制裸鼠人胃癌原位移植瘤模型的肿瘤生长, 抑瘤率达54.82%, 胃周淋巴转移抑制率为41.7%, 肝脏转移抑制率为25%, 腹水抑制率为33.3%^[14-16]。细胞学实验也证实, 消痰散结方可抑制人胃癌细胞MKN-45、人胃腺癌细胞SGC7901的增殖, 并具有促进细胞凋亡、降低细胞侵袭和迁移的能力^[17-18]。同时我们还通过原位移植瘤动物模型发现, 胃癌细胞间质液可促进胃癌的远处转移, 而消痰散结方对其有明显抑制作用, 其机制可能与白细胞介素8(interleukin 8, IL-8)介导的CD44基因与蛋白表达有关^[19-20]。以上研究结果为我们后续从肿瘤微环境角度探讨消痰方药的作用机制提供了思路。

为更好地阐释消痰散结方防治胃癌的科学原理, 我们借助分子生物学技术, 基于当前胃癌病理生理研究的热点, 从多个角度和层面对其可能的作用机制进行了较为系统的研究。着眼于胃癌的发生机制, 我们从逆转抑癌基因甲基化、调节肿瘤细胞微卫星不稳定、抑制肿瘤干细胞增殖等角度进行了初步探索, 发现消痰散结方能逆转P16抑癌基因甲基化, 增加其mRNA表达^[21]; 消痰散结方可逆转人胃癌裸鼠原位移植瘤微卫星位点D2S123、D5S346的不稳定, 并抑制其基因修复蛋白的异常表达^[22]; 消痰散结方亦可抑制CD44阳性胃癌干细胞的增殖, 其机制与调控Notch-1通路有关^[23]。着眼于胃癌的侵袭、转移, 我们发现消痰散结方可降低裸鼠人胃癌原位移植瘤的血供和血管生成, 其机制与抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受体的表达有关^[24]; 消痰散结方可通过下调VEGF-C及其受体VEGF受体3的表达抑制肿瘤微淋巴管的生成^[25], 并降低E-钙黏蛋白(E-cadherin)、基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2, MMP-2)等黏附分子的表达^[26-27]。着眼于肿瘤微环境, 我们发现消痰散结方可通过调节胃癌癌周IL-8介导的炎性微环境从而抑制胃癌细胞的黏附和侵袭^[28]。

胃癌发生、发展虽然与“痰”邪致病有关, 但这种“痰”还是与传统痰邪有较大差异, 表现出侵袭力强、进展迅速、结局恶劣、预后不良等特征。我们基于上述特征提出了“恶痰”的概念^[29], 指出痰从形态上有“有形”和“无形”之分, 从性质则有“良痰”和“恶痰”之别。“良痰”主要包括传统上呼吸道分泌的痰液(“有形”之痰), 以及机体代谢障碍等产生的脂浊和脂肪瘤、肿大淋巴结、息肉等良性肿块(“无形”之痰); 而恶性肿瘤和少数传染性疾病引起的体表或脏腑肿块, 进展迅速, 损耗正气, 流注无制, 则属于“恶痰”。同时, 我们还借鉴现代医学, 从中西医结合的角度阐释胃癌“恶痰”的本质。认为胃癌的核心是由癌细胞为主形成的“痰核”, 是胃癌产生与复发的根本; 支持其生长、发展的新生微血管、微淋巴管为“痰络”, 为其生长提供营养, 是肿瘤侵袭、转移的前提; 肿瘤周围为其提供适宜生存条件的基质称为“痰浊”或“痰环境”, 包含促进肿瘤细胞生长的各种因子及代谢物质, 是肿瘤迁延不愈、术后复发的物质基础^[30]。再结合我们从“痰”论治胃癌的方药, 解毒抗癌之品直接针对痰核, 通络化痰之品则靶向痰络, 祛湿扶正药物重在调节微环境, 从干预痰核、痰络和痰浊等不同角度, 综合发挥其对胃癌的防治作用。这种中学为体、洋为中用、中西医结合的观点, 在一定程度上架起了胃癌“痰”证理论与现代医学之间“对话”的桥梁。

临床上, 虽然“痰”是胃癌的基本病机, 但随着病程进展, 由于邪气盛衰、病邪深浅、患者体质等因素, 证情可以化寒化热、夹湿夹瘀或耗伤正气, 呈现多种复杂的病理变化和临床表现。基于此, 着眼于辨证施治, 我们又提出了切合胃癌临床的消痰散结八法。即以消痰散结作为胃癌的基本大法, 针对胃癌的不同并发症和临床表现, 制定消痰通腑法用于治疗胃癌围手术期兼有大便不通等并发症^[31], 消痰和胃法治疗胃癌化学治疗后的相关呕吐^[32], 消痰解郁法治疗胃癌并发抑郁, 消痰通络法治疗胃癌并发癌痛, 消痰利水法治疗胃癌所致腹水, 消痰软坚法治疗胃癌伴有的淋巴结转移, 使消痰治法随证变而法异, 更加切合胃癌临床。

综上, 我们基于名中医经验、中医理论和胃癌临床, 围绕中医药特色与优势, 提出从“痰”论治胃癌的科学假说, 并结合临床和实验研究进行验证和探索, 较全面地构建了阐释胃癌病机的“胃癌痰证”理论, 创制了以金龙蛇颗粒为代表的多个胃癌治疗新制剂, 有效提高了中医药参与胃癌综合治疗的效果, 深化了对中医药防治胃癌的认识。