第二军医大学学报  2018, Vol. 39 Issue (11): 1214-1218   PDF    
静脉溶栓或桥接治疗对大动脉闭塞急性轻型缺血性脑卒中患者的疗效和安全性
姜一, 沈红健, 陈蕾, 张永巍, 吴涛, 邓本强     
海军军医大学(第二军医大学)长海医院脑血管病中心, 上海 200433
摘要: 目的 探讨单纯静脉溶栓或桥接治疗大动脉闭塞急性轻型缺血性脑卒中(MIS)的有效性和安全性。方法 连续纳入2013年9月至2018年6月由脑卒中绿色通道收入我院的静脉溶栓时间窗(≤4.5 h)内的急性大动脉闭塞MIS患者73例,其中静脉溶栓组55例、桥接治疗组18例。静脉溶栓组患者使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)进行静脉溶栓治疗,桥接治疗组为患者在静脉溶栓后在取栓时间窗内完成血管再通治疗。所有患者均在入院时行美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分,治疗后90 d行改良Rankin量表(mRS)评分(0~2分为预后良好,3~6分为预后不良)。结果 两组患者入院时年龄、性别、既往病史、吸烟史、无症状梗死灶患者比例、术前NIHSS评分、格拉斯哥昏迷量表评分、Alberta脑卒中早期计算机断层扫描评分以及入院至静脉溶栓时间、发病至静脉溶栓时间差异均无统计学意义(P均>0.05)。两组患者治疗后7 d、90 d预后良好率、症状性颅内出血发生率、死亡率差异均无统计学意义(P均>0.05),但静脉溶栓组患者全身并发症的发生率低于桥接治疗组,差异有统计学意义[23.6%(13/55)vs 44.4%(8/18);χ2=2.434,P=0.019]。结论 单纯静脉溶栓与桥接治疗大动脉闭塞急性MIS的临床疗效和安全性相似;尽管桥接治疗患者的全身并发症发生率高于单纯行静脉溶栓治疗患者,但二者远期疗效均较好。
关键词: 轻型缺血性脑卒中     大动脉闭塞     静脉溶栓     桥接治疗    
Efficacy and safety of intravenous thrombolysis or bridging therapy for acute minor ischemic stroke with large artery occlusion
JIANG Yi, SHEN Hong-jian, CHEN Lei, ZHANG Yong-wei, WU Tao, DENG Ben-qiang     
Stroke Center, Changhai Hospital, Navy Medical University(Second Military Medical University), Shanghai 200433, China
Supported by Medical Guiding Project of Shanghai Science and Technology Commission (124119a8900).
Abstract: Objective To explore the efficacy and safety of intravenous thrombolysis or bridging therapy for acute minor ischemic stroke (MIS) with large artery occlusion. Methods Seventy-three acute MIS patients with large artery occlusion, who admitted to our hospital via stroke green channel within 4.5 h after onset from Sep. 2013 to Jun. 2018, were enrolled in this study, including 55 cases in intravenous thrombolysis group and 18 cases in bridging therapy group. The patients in the intravenous thrombolysis group underwent intravenous thrombolysis treatment with recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA), and the patients in the bridging therapy group underwent thrombectomy within time window after intravenous thrombolysis. National Institutes of Health stroke scale (NIHSS) score at admission and modified Rankin scale (mRS) score at 90 days after treatment were evaluated in all patients. The mRS scoring 0-2 was good prognosis, and 3-6 was poor prognosis. Results There were no significant differences in the gender, age, medical history, smoking history, ratio of asymptomatic cerebral infarction, NIHSS score at admission, Glasgow coma scale score, Alberta stroke program early conputed tomography score, door-to-needle time or onset-to-needle time between the two groups (all P>0.05). The rates of good prognosis at 7 d and 90 d after treatment, incidence of symptomatic intracranial hemorrhage and mortality were not significantly different between the two groups (all P>0.05), while the incidence of systemic complications was significantly lower in the intravenous thrombolysis group than that in the bridging therapy group (23.6%[13/55] vs 44.4%[8/18]; χ2=2.434, P=0.019). Conclusion Intravenous thrombolysis and bridging therapy have similar clinical efficacy and safety in treatment of acute MIS with large artery occlusion; although the incidence of systemic complications in patients with bridging therapy is higher than that in patients treated with intravenous thrombolysis, the long-term effects are both good.
Key words: minor ischemic stroke     large artery occlusion     intravenous thrombolysis     bridging therapy    

轻型缺血性脑卒中(minor ischemic stroke,MIS)被定义为症状轻微、非致残性的缺血性脑卒中,传统观念认为MIS的症状较轻、预后较好、复发率低。中国国家卒中登记(China National Stroke Registry,CNSR)研究显示,约2/3的急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者发病时表现为MIS,但在MIS发病后7 d内有12%的患者出现新发梗死灶或梗死进展,导致神经功能恶化[1]。颅内大动脉重度狭窄或闭塞是MIS患者早期神经功能恶化的重要因素之一[2]。对于有症状的颅内外动脉狭窄及粥样硬化脑卒中患者,若血管狭窄加重或闭塞可进一步导致疾病进展或出现新发梗死灶。因此,超早期对MIS合并颅内大动脉重度狭窄或闭塞的患者进行脑卒中复发风险评估并积极干预,对改善患者预后有重要意义。大量临床研究证实静脉溶栓及机械取栓是AIS最有效的治疗方法,但是这2种方法对颅内大动脉重度狭窄或闭塞MIS的有效性及安全性仍不明确,尤其是桥接治疗。本研究旨在探讨MIS合并颅内大动脉重度狭窄或闭塞患者超早期单纯静脉溶栓或桥接治疗的疗效与安全性。

1 资料和方法 1.1 研究对象

回顾性分析2013年9月至2018年6月在海军军医大学(第二军医大学)长海医院脑血管病中心通过脑卒中绿色通道进行静脉溶栓或桥接治疗的急性MIS患者的连续病例资料。纳入标准:(1)急性MIS患者,且头颈部计算机断层扫描血管成像(computed tomography angiography,CTA)检查示颅内大动脉闭塞,闭塞血管为颈内动脉、大脑前动脉A1段、大脑中动脉M1段和(或)M2段近端、椎动脉或基底动脉;(2)拟接受静脉溶栓治疗患者的预计发病至静脉溶栓时间(onset-to-needle time,ONT)≤4.5 h,拟接受桥接治疗患者的预计发病至股动脉穿刺时间≤6 h;(3)美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale,NIHSS)评分≤5分[3];(4)年龄≥18岁;(5)本次发病前生活能够自理,改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)评分为0~1分;(6)告知患者或家属治疗的风险及获益,自愿选择单纯静脉溶栓或桥接治疗,并签署知情同意书;(7)患者获得至少3个月随访。本研究经海军军医大学(第二军医大学)长海医院医学伦理委员会审批。

1.2 研究方法 1.2.1 分组与治疗方法

单纯行静脉溶栓治疗的颅内大动脉闭塞急性MIS患者为单纯溶栓组,行桥接治疗者为桥接治疗组。静脉溶栓治疗均选用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA),使用剂量为0.9 mg/kg,最大剂量90 mg;首剂为静脉推注10%,余90%在60 min内微泵注射。桥接治疗为患者在静脉溶栓后于数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)下行血管内治疗。所有血管内治疗患者均采取局部麻醉,经右侧股动脉穿刺,根据术中情况选择抽吸取栓、支架取栓或支架置入等治疗方式使急性闭塞动脉再通。患者接受静脉溶栓或血管内治疗24 h后,复查头颅计算机断层扫描(computed tomography,CT)平扫检查,如无颅内出血则给予阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板聚集治疗。

1.2.2 观察指标

收集患者年龄、性别、毛细血管血糖、术前NIHSS评分、基线格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale,GCS)评分、既往病史(高血压病史、糖尿病史、心房颤动史、冠状动脉粥样硬化性心脏病史)以及吸烟情况等资料。并记录ONT和入院至静脉溶栓治疗时间(door-to-needle time,DNT)。

1.2.3 疗效与预后判定

术后脑梗死溶栓(thrombolysis in cerebral infarction,TICI)分级由2名神经介入医师完成,将2b~3级定义为血管有效再通。主要终点事件为术后90 d的神经功能(NIHSS评分)。主要有效性结局评价指标为术后7 d及90 d mRS评分,其中mRS评分≤2分为预后良好、3~6分为预后不良[4]。安全性结局评价指标为症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)发生率和术后90 d死亡率。SICH定义为在静脉溶栓或桥接治疗后24 h或因症状加重复查头颅CT平扫证实颅内出血,且NIHSS评分较基线增加≥4分。

1.3 统计学处理

应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料若符合正态分布,以x±s表示,两组间比较采用两独立样本t检验;若不满足正态分布或方差不齐,以中位数(下四分位数,上四分位数)表示,两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数和百分数表示,两组间比较采用χ2检验。检验水准(α)为0.05。

2 结果 2.1 一般资料

共73例大动脉闭塞急性MIS患者纳入研究。静脉溶栓组55例,均为单纯静脉溶栓,其中男39例(70.9%);平均年龄(64.16±8.83)岁;高血压病39例(70.9%),糖尿病21例(38.2%),心房颤动2例(3.6%),冠状动脉粥样硬化性心脏病4例(7.3%),吸烟史29例(52.7%);无症状脑梗死灶12例(21.8%)。桥接治疗组18例,其中男13例(72.2%);平均年龄(61.83±11.03)岁;高血压病11例(61.1%),糖尿病7例(38.9%),心房颤动3例(16.7%),冠状动脉粥样硬化性心脏病4例(22.2%),吸烟史8例(44.4%);无症状脑梗死灶5例(27.8%)。两组患者的年龄、性别、毛细血管血糖水平和既往高血压病、糖尿病、心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病、吸烟史构成比,以及无症状脑梗死灶、术前NIHSS评分、GCS评分、Alberta脑卒中早期计算机断层扫描评分(Alberta stroke program early computed tomography score,ASPECTS)差异均无统计意义(P均>0.05)。静脉溶栓组中位DNT、ONT分别为41.00(32.75,46.50)min、143.50(79.75,220.00)min,桥接治疗组分别为35.00(28.00,48.00)min、145.00(76.00,202.00)min,两组DNT、ONT比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。详见表 1

表 1 静脉溶栓及桥接治疗组急性MIS患者的一般资料 Tab 1 General data of acute MIS patients in intravenous thrombolysis and bridging therapy groups

2.2 桥接治疗患者血管内治疗效果

18例桥接治疗患者均顺利完成血管内闭塞动脉再通手术,其中单纯支架取栓8例、支架取栓联合血管内成形术10例。支架取栓的次数均≤3次,其中10例1次成功。术后TICI分级:3级14例、2b级4例。再通患者的股动脉穿刺至血管再通时间为70(36,105)min。DSA检查示责任血管分布为:大脑中动脉闭塞7例(M1段2例、M2段5例),大脑前动脉闭塞1例,颈内动脉闭塞2例,椎-基底动脉闭塞8例;18例患者侧支循环均代偿良好。

2.3 两组疗效与安全性的比较

静脉溶栓组和桥接治疗组治疗后7 d、90 d的mRS评分差异均无统计学意义(P均>0.05),治疗后90 d预后良好率分别为76.4%(42例)和55.6%(10例),差异亦无统计学意义(P>0.05)。静脉溶栓组全身并发症发生率为23.6%(13/55),桥接治疗组为44.4%(8/18),两组间差异有统计学意义(χ2=2.434,P=0.019)。其中静脉溶栓组9例患者出现SICH、2例消化道出血、1例进展性脑卒中、1例牙龈出血,桥接治疗组4例患者出现SICH、1例视网膜出血致单眼失明、2例颈内动脉闭塞合并恶性脑水肿、1例牙龈出血。静脉溶栓组4例(7.3%)患者院内死亡,其中3例因出血转化直接导致死亡;90 d随访期内共有6例(10.9%)患者死亡,除院内死亡的4例外,另有2例患者因合并呼吸道感染导致呼吸衰竭在出院后1个月内死亡;明确责任血管2例为椎动脉闭塞、3例为颈内动脉闭塞,1例未能明确责任血管。桥接治疗组3例(16.7%)患者院内死亡,责任血管均为颈内动脉闭塞;90 d随访期内共有5例(27.8%)患者死亡。两组患者的SICH发生率、院内死亡率和90 d随访死亡率的差异均无统计学意义(P均>0.05)。详见表 2

表 2 静脉溶栓及桥接治疗组急性MIS患者疗效和预后 Tab 2 Outcome and prognosis of acute MIS patients in intravenous thrombolysis and bridging therapy groups

3 讨论

目前,时间窗内应用rt-PA进行静脉溶栓是有效治疗AIS的首选方法[5]。多数研究表明静脉溶栓治疗的MIS患者较口服抗血小板药物治疗患者预后更好[6-7],但对于合并颅内大动脉狭窄或闭塞的AIS患者报道较少。此外,静脉溶栓治疗时间窗窄(≤4.5 h),对合并有大血管闭塞或病情较重的患者其血管再通率低(13%~18%)[8]。本研究显示颅内大动脉闭塞MIS患者,静脉溶栓治疗有较高的并发症发生率(23.6%,13/55),包括SICH、消化道出血、进展性脑卒中等,院内死亡率为7.3%(4/55),但90 d随访预后良好率为76.4%(42/55)。说明对于颅内大动脉闭塞MIS患者,静脉溶栓治疗早期全身并发症发生率高,但存活患者的远期疗效较好。

除静脉溶栓治疗外,目前使用机械取栓治疗AIS也得到一定程度的应用,血管内治疗后的大血管闭塞再通率可达6%~30%,其中大脑中动脉M2段闭塞再通率可达44%[9]。静脉溶栓后行血管内取栓的桥接治疗有延长治疗时间窗及具有较高血管再通率的优势[10-11]。研究认为桥接治疗大动脉闭塞的AIS患者不仅可软化血栓、减少支架取栓次数、缩短血管再通时间、提高血管内治疗的血管再通率,而且经静脉溶栓快速激活血栓中的纤溶酶原,使下游微小血管内栓子产生溶解效应,改善微循环灌注,更好地恢复脑血流,从而改善患者预后[12]

关于急性MIS进行桥接治疗是否优于单纯静脉治疗存在争议。2013年,N Eng J MedStroke杂志发表的多项研究比较了静脉溶栓与血管内治疗AIS患者的临床效果,均证明目前为止静脉溶栓仍是治疗AIS的最主要方法,其他血管开通方式没有足够的循证医学证据[13-15]。然而2014年N Eng J Med杂志发表的一项研究表明,对于前循环大动脉闭塞AIS患者,6 h内行桥接治疗的疗效优于单纯静脉溶栓治疗[16]。但是多数血管内治疗研究都排除了NIHSS评分≤5分的MIS患者,对大血管闭塞MIS患者是否适合采用血管内治疗目前尚不确定。本研究主要研究对象为NIHSS评分≤5分的MIS患者,结果显示桥接治疗组与静脉溶栓组SICH的发生率无明显差异,院内死亡率也相似,提示对于颅内大动脉闭塞MIS,桥接治疗与单纯静脉溶栓治疗安全性相似,均有较好的远期疗效。

单纯静脉溶栓组全身并发症的发生率低于桥接治疗组,且差异有统计学意义(23.6% vs 44.4%;χ2=2.434,P=0.019);此外,桥接治疗组SICH发生率为22.2%,也高于部分AIS血管内治疗研究的平均水平(2%~11.2%)[17-18],这可能因为桥接治疗在结合了静脉溶栓与血管内治疗优点的同时,也合并了二者的不足。一方面血管内治疗可导致血管内膜的机械损伤,或引起血管痉挛造成夹层、出血、支架移位或阻塞;另一方面静脉溶栓治疗延迟了血管内治疗的开始时间,即延长了血管再通时间;甚至静脉溶栓可能引起血栓破碎,造成血管远端进一步栓塞导致新发脑梗死,延长住院天数,增加并发症发生率[12]。但两组SICH的发生率、住院期间死亡率、90 d随访死亡率以及治疗后7 d、90 d良好预后率差异均无统计学意义(P均>0.05),说明对于NIHSS评分≤5分的大动脉闭塞急性MIS患者,急诊单纯静脉溶栓及血管内机械取栓治疗均能获益,且机械取栓治疗的安全性并不低于单纯静脉溶栓治疗。

本研究存在一定的局限性:(1)本研究是回顾性研究,且样本量小,也未能随机入选单纯静脉溶栓和桥接治疗病例,在血管狭窄或闭塞程度上可能存在偏倚;(2)本中心在桥接治疗前没有评估大动脉狭窄或闭塞侧支循环,缺少计算机断层扫描灌注成像评估半暗带和核心梗死区,在桥接治疗时具有一定的盲目性;(3)单纯静脉溶栓治疗或桥接治疗后的后续治疗由脑血管病介入医师和脑血管病内科医师完成,也可能影响患者的早期转归;(4)本研究为单中心研究,并且未进行静脉溶栓与标准口服药物以及桥接治疗与单纯血管内治疗的疗效比对,不能进一步指导就诊时因错过静脉溶栓时间窗、存在静脉溶栓禁忌证或因经济状况等其他原因未接受静脉溶栓治疗的超早期急性MIS患者的治疗决策。我们期望能够开展多中心随机临床试验验证颅内大动脉狭窄或闭塞MIS的疗效和安全性,以得到高级别循证医学证据,为该类患者争取更好的预后。

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