2018, Vol. 39
肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是以各种栓子阻塞肺动脉系统为发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，由于在神经重症监护病房治疗的患者多有意识障碍，PE漏误诊率高达40%~100%[1-3]，严重威胁患者生命。有文献报道，未经治疗的PE病死率高达25%~30%，而得到及时诊断与治疗后其病死率可降低至2%~8%[4]。因此，PE的及早识别、早期诊断、及时治疗显得尤为重要。
目前PE的诊断主要依靠高分辨率计算机断层扫描肺动脉成像（computed tomography pulmonary angiography，CTPA），可利用肺动脉阻塞指数（pulmonary artery occlusion index，PAOI）判断PE的严重程度[5]。但由于CTPA对卧床的神经重症患者不易实施，临床表现及血清D-二聚体检查常被用作PE的筛选指标[6-7]。D-二聚体对急性PE诊断的灵敏度达92%~100%，但其特异度仅为40%~43%[8]。神经重症患者常合并的手术、创伤、肿瘤、感染、周围血管病变以及高龄等情况均可使D-二聚体水平升高，其中感染是神经重症患者最常见的并发症之一[1, 9]。
神经重症监护病房医院获得性肺炎（neurointensive care unit hospital-acquired pneumonia，NICUHAP）是神经外科患者死亡的常见原因之一，病死率为36.5%[10]。D-二聚体水平升高也是NICUHAP和PE共有的特征表现之一[11-12]。Karalezli等[13]的研究显示，D-二聚体水平在0~4 mg/L范围内时，患者既可能是肺炎，也可能是PE。本研究对初诊NICUHAP住院患者中D-二聚体水平升高疑诊PE的患者进行研究，寻找PE发生的危险因素，以提高对神经重症病中PE的认识。
1 资料和方法 1.1 研究对象选择2007年1月至2018年1月我院神经重症监护病房怀疑患有NICUHAP的住院患者作为研究对象，采集D-二聚体水平升高患者的相关病史资料。纳入研究的患者均通过CTPA检查以明确是否存在PE。纳入研究的患者具有D-二聚体水平不断升高，合并有胸痛、咯血、呼吸困难，经抗感染治疗无缓解的特点。入院时已确诊PE或深静脉血栓栓塞症、不能搬动以及碘剂过敏等因素导致不能施行CTPA检查者不予纳入。实验室数据的采集以CTPA检查前最近的一次结果为准。
1.2 研究方案采用病例-对照研究的方法，将怀疑NICUHAP的患者作为研究对象，根据CTPA诊断，将研究对象分为PE组和非PE组，计算PE组患者的PAOI（%）。收集研究对象的相关临床资料，包括：性别、年龄，既往有无冠心病、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、高血压、糖尿病、肿瘤、下肢静脉曲张、高脂血症，近期制动史（近2周内卧床时间2 d以上），考虑NICUHAP时患者有无胸痛、气促、咯血、胸闷、发热（体温＞38.5 ℃）、晕厥、下肢水肿。在CTPA检查前行血样本实验室检查，检查指标包括D-二聚体、C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）、pH值、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、心肌肌钙蛋白I（troponin I，TnI）、脑钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）、血浆纤维蛋白原等。
D-二聚体检测采用免疫比浊法，由我院检验科实施，正常值为0~0.55 mg/L。采用64排探测器螺旋CT（GE公司，Lightspeed V）进行CTPA检查，之后将CTPA图像导入工作站后进行分析，由2名具有丰富读片经验的放射科专科医师进行读片。采用Qanadli等提出的PAOI定量判断PE的严重程度。
1.3 统计学处理原始变量中有多个多重变量或连续计数变量，在相关因素分析中可因样本数过少而影响统计结果，降低检验效率，因此本研究对部分变量进行了分层，以期提高统计效能。
应用SPSS 22.0软件进行相关数据的统计分析处理。D-二聚体水平为偏态分布的计量资料，采用Mann-Whitney U检验。D-二聚体与PAOI的关系采用Spearman相关性分析。检验水准（α）为0.05。单因素分析采用Pearson χ2法。多因素分析采用logistic回归模型向后法进行变量筛选，每一步变量进入回归方程的检验水准为＜0.05，变量剔除出回归方程的检验水准为＞0.10，并由此确定PE发生的独立危险因素、比值比（odds ratio，OR）以及95%置信区间（confidence interval，CI）。
2 结果 2.1 一般资料初诊NICUHAP纳入研究患者129例。其中确诊为PE的患者75例，男38例、女37例，平均年龄30~90（66.2±19.5）岁；罹患冠心病的患者有49例，COPD 39例，高血压病39例，糖尿病12例，肿瘤27例，下肢静脉曲张36例，高脂血症51例；近期制动52例。非PE患者54例，男27例、女27例，平均年龄36~79（58.7±13.8）岁；罹患冠心病的患者有25例，COPD 15例，高血压病14例，糖尿病14例，肿瘤9例，下肢静脉曲张15例，高脂血症26例；近期制动27例。
2.2 各组D-二聚体水平分布情况疑诊PE行CTPA检查的129例初诊NICUHAP患者的D-二聚体水平中位数为1.78 mg/L，其中确诊为PE的75例患者的D-二聚体水平中位数为3.97 mg/L，54例非PE患者的D-二聚体水平中位数为0.88 mg/L。Mann-Whitney U检验结果表明，确诊PE患者的D-二聚体水平高于非PE患者（P＜0.05）。
2.3 PE组PAOI分布情况PE组患者PAOI的计算结果显示，PAOI 0~10% 15例（20.0%，15/75），11%~30% 55例（73.3%，55/75），＞30%5例（6.7%，5/75）。D-二聚体与PAOI的相关系数为0.316（P＞0.05）。
2.4 PE危险因素的单因素分析男性PE发病率为58.5%（38/65），女性为57.8%（37/64），差异无统计学意义（P＞0.05）；60岁以上患者与PE发病率高于60岁以下患者，差异有统计学意义[69.3%（61/88）vs 34.1%（14/41），P＜0.05]。
两组中共有89例（69.0%）患者患有不同程度的基础疾病，其中PE组59例、非PE组30例。合并冠心病、COPD、高血压病、肿瘤、下肢静脉曲张、高脂血症、近期制动以及基础疾病种类≥3种的患者PE发病率高于不具备上述因素的患者，差异有统计学意义（P均＜0.05），其中合并≥3种基础疾病者PE发病率为74.5%。合并糖尿病的患者PE发病率与不合并糖尿病的患者差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。
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表 1 129例初诊NICUHAP患者性别、年龄、基础疾病等与PE发病间的关系 |
如表 2所示，具有胸痛、气促、咯血等症状的患者PE发病率高于不具有上述症状的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；发热（体温＞38.5 ℃）患者的PE发病率低于非发热患者[33.3%（7/21）vs 63.0%（68/108），P＝0.012]。具有胸闷、晕厥、下肢水肿症状的患者PE发病率与不具有上述症状的患者比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。
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表 2 129例初诊NICUHAP患者临床表现与PE发病间的关系 |
CRP升高、PaO2降低、TnI升高等因素可引起PE发病率升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。
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表 3 129例初诊NICUHAP患者实验室检查指标与PE发病间的关系 |
2.5 PE危险因素的多因素分析
合并基础疾病种类是通过统计基础疾病得出的，回归方程自变量中已含有基础疾病，为了避免矛盾结果，故剔除该因素，将其余24个因素作为自变量、PE发病率作为因变量进行logistic回归分析，最终筛选出10个变量和1个常数项建立回归方程，见表 4。
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表 4 129例初诊NICUHAP患者PE发病多因素logistic回归分析 |
在logistic回归分析中，年龄、冠心病、COPD、下肢静脉曲张、胸痛、气促、咯血、胸闷、发热、TnI可作为初诊NICUHAP患者PE发生的独立危险因素（P＜0.05，P＜0.01）。其中COPD增加PE发生危险达7.734倍（P＜0.01）。发热（体温＞38.5 ℃）是PE的保护因素。该方程-2log（似然值）为49.633，方程拟合较理想，差异有统计学意义（P＜0.001），根据该方程预测PE发生的总准确率为94.5%。
3 讨论D-二聚体在临床上已被广泛应用于PE的初筛，有文献报道D-二聚体水平的高低与PE影像学表现的严重程度有一定关系，当D-二聚体＞4 mg/L时，存在于肺动脉主干的栓子的发生率增高[14]。由于D-二聚体缺乏特异性，Milbrandt等[15]通过对900例重症监护病房获得性肺炎病例的研究发现D-二聚体水平也是升高的（＞5 mg/L），D-二聚体水平＜0.5 mg/L时则肺炎预后较好。如何在D-二聚体水平升高的初诊NICUHAP患者中及时发现PE具有重要意义。本研究结果提示，临床上对于初诊NICUHAP患者D-二聚体水平升高者不能简单用感染严重来解释，如果D-二聚体水平异常升高或者动态升高需要高度警惕PE。
PE病情的严重程度直接影响患者的预后，PAOI作为评估PE严重程度的指标，与PaO2有相关性[16-17]；本组研究对象中PAOI＞30%即病情严重者占6.7%（5/75），此类患者很可能因为漏诊而引起预后不良；其余93.3%的患者病情相对较轻，部分仅显示某个孤立的栓子形成，可能并不需要特殊的处理。Wiener等[17]发现，CTPA用于诊断PE后，PE的患病率大幅攀升，但PE每10万人口的死亡率下降不明显，而抗凝治疗相关并发症发生率增加71%；表明CTPA发现了大量无症状且不致死的无临床意义的栓子，CTPA诊断敏感性的提高导致PE的过度诊断与过度治疗。
有研究证实，吸烟、下肢静脉曲张、高血压、糖尿病、高血脂、冠心病、COPD等多种因素是促发深静脉血栓与PE的影响因素[18-19]。本研究单因素结果与上述文献的报道基本一致，初诊NICUHAP患者PE的影响因素为冠心病、COPD、高血压病、肿瘤、下肢静脉曲张、高脂血症和近期制动，进一步的多因素分析发现冠心病、COPD、下肢静脉曲张是PE的独立危险因素，单因素分析中的其他因素可能与独立危险因素存在交互作用。糖尿病未纳入到影响因素中，考虑本研究中入组患者少，单个患者的特征对因素的评估影响较大。
本研究中60岁以上初诊NICUHAP患者PE发病率为69.3%（61/88），且年龄＞60岁为PE的独立危险因素（OR值达2.230）。由于老年人机体代偿能力较差，神经重症患者长期卧床，血液常处于高凝状态，既是肺部感染的易感人群，也是PE的好发人群。既往研究表明，60岁以上老年人群中PE发病率及死亡率高，老年患者院内死亡率是青年患者的10倍[20-21]。
下肢制动、长期卧床、下肢静脉功能不全也与深静脉血栓形成和肺血栓栓塞发病密切相关[22-23]，在本研究中，近期制动是PE的影响因素，但并非独立危险因素，该因素可能与其他独立因素存在交互作用。比如，老年人平时活动减少，部分患者合并脑梗死导致偏瘫长期卧床，中青年中既往健康的患者发病前喜好久坐电脑桌前或麻将桌前、缺乏运动，长时间的“制动”类似“经济舱综合征”[24]，可能是导致发生PE的因素。
PE在临床症状和体征方面缺乏特异性，胸痛、呼吸困难、咯血过去被认为是PE三联征，近年来研究表明同时出现3个症状的PE患者仅占20%[25]，国内的对应数据显示仅占5%[20]。本研究显示，胸痛、咯血、气促、胸闷为PE的危险因素，但肺炎也可表现为发热、胸痛、咯血，提示NICUHAP与PE有重叠现象。此外，本研究结果显示发热属于保护性因素，即患者如果发热体温＞38.5 ℃需考虑为NICUHAP，而PE的可能性不大，本结论与文献报道结论[26]相似。既往研究显示PE的发热极少超过38.3℃，并且会在7 d内消退，对于PE出现长时间高热的情况，应考虑脓毒性PE[27]。与肺炎相比，PE直接阻塞肺动脉，可引起肺循环和呼吸功能障碍，更易观察到晕厥甚至休克，同时本研究纳入的是初诊为NICUHAP的患者，神经重症病房患者意识情况较差，病例中晕厥发生例数较少。
在实验室诊断方面，一些生物化学标志物如D-二聚体、同型半胱氨酸（Hcy）、脑钠尿肽前体（NT-pro BNP）、TnI等已用于PE的早期诊断、危险程度评估以及疗效评价[28-29]。CRP作为机体重要的炎性指标，在本研究中被证明为PE的影响因素，但不是独立危险因素。由于国内外研究中尚无CRP与PE相关性报道，本研究结果的可靠性有待进一步验证。本研究结果表明PaO2降低也是PE的影响因素，发病率为69.8%（44/63），高于PaO2正常患者，肺部缺血造成PaO2降低是导致PE发生的主要机制，但在初诊为NICUHAP的患者中这一机制尚不肯定。TnI常作为心肌损伤的标志物，在急性冠状动脉综合征的诊断方面有重要作用。PE发生时，肺动脉压力升高，右心室后负荷增高，同时右心室扩张，室间隔向左移，导致左室射血减少，加重心肌损伤。肌钙蛋白浓度升高与PE死亡率相关，是患者发生不良事件的独立预测因子[30]。本研究发现TnI也可作为判断PE的独立危险因素，一方面可以解释为PE发生时会导致心肌损伤，故初诊为NICUHAP属于误诊，另外说明合并症冠心病可能是潜在的独立危险因素，由于本研究病例数少，未深入分析，可能结果有偏倚。在logistic多因素回归分析中胸闷也是独立危险因素（P＝0.029），其OR值为1.178，可见该因素与PE关联强度不高，与单因素分析结果不矛盾。
由于本课题设计的局限性，未将病情进展快导致短期内死亡或其他原因未能行CTPA检查的患者纳入分析，在NICUHAP死亡病例中发现有D-二聚体水平异常升高的情况，其中也可能有潜在PE的病例，希望通过后续的课题研究予以完善。
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