支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿尤其是极低和超低出生体质量儿呼吸系统常见疾病。1967年，Northway等^[1]首次报道并定义了经典型BPD，又称“old BPD”。2000年，美国国家儿童健康和人类发育研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）、美国国家心肺血液研究所（National Heart Lung and Blood Institute，NHLBI）以及美国罕见病研究办公室（Office of Rare Diseases，ORD）共同制定BPD新诊断标准，称为“new BPD”^[2]。我国多中心临床研究调查显示，早产儿BPD的发生率为1.26%^[3]；美国NICHD新生儿研究网络调查研究发现，在孕周28周或更早出生的早产儿中约有42%会发生BPD^[4]，而美国每年约有10 000名新生儿患BPD^[5]。BPD的预防和治疗措施主要包括缓解呼吸系统症状、改善肺功能、减轻肺损伤、控制炎症反应、维持适当的氧合和促进肺发育等。随着新生儿重症监护技术的不断提高，治疗BPD的方法越来越多，除了常规机械通气、限制液体摄入、药物治疗等方法，干细胞治疗的效果也逐渐得到认可，但是总体治疗效果仍不理想，争议也颇多。目前药物治疗仍然在BPD的预防和治疗中占有非常重要的地位，本文对临床上常用的BPD防治药物的研究进展作一综述，为更有效地防治BPD提供参考。

糖皮质激素是最早用于预防和治疗BPD的药物。糖皮质激素可抑制炎症反应的发生，减轻支气管及肺水肿，促进肺内抗氧化酶及肺表面活性物质的生成，迅速改善肺功能，有助于及早撤离呼吸机。在20世纪90年代，糖皮质激素是预防和治疗BPD的常规用药。然而，此后较多研究发现糖皮质激素无论是在早期或是晚期，均可增加神经系统等不良反应的危险性。基于对这些研究的系统性回顾分析，北美和欧洲均制定了关于限制糖皮质激素在新生儿中应用的指南。2002年美国和加拿大儿科协会指南的主要内容为：（1）不推荐对极低体质量儿常规使用全身性糖皮质激素预防和治疗BPD；（2）全身用地塞米松用于新生儿仅限于周密设计的随机双盲对照研究中；（3）强烈推荐对正在或曾参与地塞米松研究的婴儿进行长期神经发育评估；（4）在增加新的推荐方案前，必须进行针对全身性和吸入性糖皮质激素替代药物的临床研究；（5）除了随机对照研究，糖皮质激素的应用仅限于特殊病例^[6]。随着临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果的不断更新，以及meta分析等的不断回顾总结，2010年美国儿科协会对2002年版指南进行了更新，提出：（1）不推荐出生后7 d内使用地塞米松、氢化可的松和吸入性糖皮质激素预防BPD；（2）不推荐使用大剂量地塞米松[0.5 mg/（kg·d）]预防和治疗BPD；（3）不推荐对出生后7 d仍需要呼吸支持的婴儿使用小剂量地塞米松预防和治疗BPD；（4）氢化可的松不推荐用于治疗BPD；（5）不推荐常规使用吸入性糖皮质激素预防BPD；（6）吸入性糖皮质激素可被认为是地塞米松的替代品，但最有效的治疗剂量和疗程尚不清楚^[7]。

2014年，Doyle等^[8]分析了20项出生后使用全身性糖皮质激素的RCT研究数据，发现其会增加婴儿大脑性瘫痪的风险，也更加明确了糖皮质激素使用与神经系统不良反应的关系。2015年，Bassler等^[9]的一项多中心研究表明，早期（出生后24 h内）使用吸入性糖皮质激素（布地奈德）可降低早产儿的BPD发生率，然而这种获益可能以增加患儿死亡风险为代价。因此，直至今日，关于糖皮质激素的应用仍有很多方面需要进行研究。如：小剂量短疗程地塞米松是否可减少神经系统远期不良反应？不良反应相对较小的氢化可的松是否可成为另一选择？目前这些方面的数据较为缺乏，仍需进一步研究，以确定糖皮质激素预防和治疗早产儿BPD的疗效及安全性。

BPD的病理生理机制十分复杂，有一部分原因是与早产儿肺表面活性物质分泌不足相关，而维生素A具有促进肺表面活性物质合成和分泌的作用；同时也有研究表明BPD的发生与视黄醇的缺乏相关^[10]，说明BPD的发生与维生素A的缺乏有重要关系。维生素A大部分储存于肝脏，另有一部分以视黄酯的形式存储于肺部的类成纤维细胞、Ⅱ型肺泡细胞以及呼吸道上皮细胞中。妊娠后期，肝脏存储的维生素A被大量、快速消耗以满足胎儿肺脏发育。而胎儿肝脏功能不成熟，无法有效合成维生素A。目前已有多项研究表明早期应用维生素A对于BPD的治疗有明显作用。Jensen等^[5]采用推荐分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation，GRADE）方法对评估BPD药物疗效的meta分析、RCT和观察性研究进行了分析，发现维生素A是少有的具有高质量证据支持其治疗和预防BPD的药物之一。近期也有研究证实，大剂量维生素A可在一定程度上预防低出生体质量儿发生BPD，且安全性较好^[11]。然而，肌内注射维生素A时可出现疼痛、出血和局部炎症反应，同时其对神经系统发育的影响尚不清楚，需要密切观察及随访。

早产儿呼吸中枢及呼吸器官发育不成熟，易发生原发性呼吸暂停。咖啡因是甲基黄嘌呤类药物，其作用机制主要是刺激延髓呼吸中枢，增加对二氧化碳的敏感性，从而兴奋呼吸中枢，促进支气管扩张，消除呼吸抑制。目前认为咖啡因可以降低极低出生体质量儿BPD的发生率，故咖啡因已经成为治疗和预防BPD的常规用药。同时咖啡因的结构与腺苷类似，能竞争性抑制腺苷受体，减少腺苷对中枢神经系统的影响^[12]，具体体现在咖啡因可提高每分通气量和对二氧化碳的敏感性、刺激膈肌收缩，从而促进呼吸^[13]。在早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，CAP）试验中，咖啡因表现出多个短期和长期的优点，也并未出现神经系统、胃肠道和其他系统并发症，证明其可降低早产儿发生BPD的风险^[14]。目前咖啡因已成为新生儿重症监护室中除了抗生素外最常用的药物之一^[15]。因此，有研究认为咖啡因可作为治疗BPD的首选药物之一^[5]。Jing等^[16]在动物模型研究中发现，早期应用咖啡因降低BPD发生率的机制可能与其通过增加四氢生物蝶呤的生物利用度提高内皮型一氧化氮合酶的活性有关。

关于使用吸入性一氧化氮预防及治疗BPD这一问题仍存在争议。有研究认为一氧化氮有助于调节肺动脉的张力，从而缓解肺动脉高压，在伴严重呼吸衰竭足月儿的治疗中，一氧化氮被证明是有效的^[17]。但在早产儿中使用吸入性一氧化氮的效果并没有太多证据。有研究者对17项一氧化氮相关临床研究进行了分析，发现出生后早期应用一氧化氮并不能提高BPD早产儿的生存率，而出生后晚期使用一氧化氮治疗BPD可能有效，但仍缺乏实质性的证据^[18]。同时，吸入性一氧化氮价格昂贵，也限制了其在临床上的应用。

BPD患儿易合并肺部及全身感染，导致病情恶化而危及生命。应密切观察患儿是否合并感染，根据病原有针对性地选择抗生素，进行足量、足疗程治疗。阿奇霉素是一种大环内酯类药物，是儿童中最常见的处方抗生素之一，处方率为4%~14%^[19]。阿奇霉素治疗BPD的主要机制是抑制定植在早产儿呼吸道的解脲脲原体，而后者被认为是BPD的危险因素之一^[20]。Smith等^[21]对11项研究中所纳入的473例新生儿的资料进行了分析，认为阿奇霉素能显著降低早产儿发生BPD的危险性，但同时也发现其伴有呼吸道、神经系统和胃肠道反应等主要不良反应。Jensen等^[5]认为，目前阿奇霉素RCT研究质量不足，在较大规模的RCT研究结果出来前，并不建议将阿奇霉素用于早期预防BPD。

外源性肺表面活性物质可以促进早产儿肺部发育，改善肺功能，但并不能降低BPD发生率。最近研究显示，与仅仅给予外源性肺表面活性物质相比，气管内给予外源性肺表面活性物质联合布地奈德雾化吸入可明显降低BPD的发生率和死亡率^[22]。国内也有学者针对外源性肺表面活性物质联合布地奈德预防极低出生体质量儿发生BPD的效果进行了研究，得出类似结论^[23]。

尽管近年来围生医学和新生儿护理技术取得很大的进步，但BPD仍然是目前早产儿致残和致死的主要疾病之一。到目前为止仍没有一种可以有效预防或治疗BPD的方法。各种药物治疗方法虽然取得一定的效果，但仍不理想，且存在颇多争议，未来仍需进一步研究。由于BPD为多因素疾病，治疗BPD时需采取综合措施，尽可能减少并发症的发生。随着基础和临床研究的进一步深入，相信将来能找到针对病因及发病机制的方法预防和治疗BPD，BPD的防治工作会越来越好。