失眠症是以频繁而持续的入睡困难和（或）睡眠维持困难并导致睡眠感不满意为特征的睡眠障碍^[1]。原发性失眠症（primary insomnia，PI）是失眠症中的一类，它主要表现为入睡困难、睡眠维持困难或早醒，并排除其他精神、机体疾病或酒精、药物等因素的影响^[2]。调查研究表明，每年大约有1/3的成年人出现过失眠问题，如果将急性失眠也包括在内，PI的发病率高达50%^[3]。研究发现，长期失眠会影响人的认知、情绪调节等功能，降低生活质量，还会增加PI患者的自杀率^[3]。目前PI的具体发病机制尚不明确，通过神经影像学手段探究PI的发病机制是比较新的方法^[4]。

近年来不断发展的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术为探索PI患者脑功能变化提供了更为精细、无创的平台。fMRI是一种非侵入性方法，有较高的时间和空间分辨率。fMRI把神经活动的检测与高分辨率磁共振成像结合起来，已应用于精神分裂症、抑郁症等精神疾病的研究中。目前使用最广泛的是血氧水平依赖（blood-oxygen-level dependent，BOLD）fMRI，它是基于氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的不同磁场性质，敏感地探测脑内脱氧血红蛋白含量变化的一种方法。脑内活动性增高时，局部血流量增加，脱氧血红蛋白浓度相对减低，从而获得脑内不同强度的信号，这些信号能客观、间接地反映脑区功能活动的强弱。按照时间的推移和对刺激的反应，可以对血氧水平信号的波动进行建模^[5]。本文综述了任务态、静息态fMRI和功能连接等分析方法在PI中的应用。

基于任务相关的fMRI的脑功能研究是基本研究手段，它通过适当的实验任务刺激受试者，进而检测参与任务的脑区激活状态。在PI的任务态fMRI研究中，采用的任务范式主要涉及认知和情绪2个方面。

临床上PI患者常主诉记忆力下降、注意力不集中等认知功能障碍。有文献报道，用韦氏记忆、数字划消等神经心理测验来检测PI患者的认知功能，发现PI患者存在广泛的认知功能缺陷^[6]。在任务态fMRI研究中，关于PI患者认知功能改变的研究相对较多，其中主要涉及记忆和执行功能两个方面。

在执行功能的研究中，Altena等^[7]最先将任务态fMRI应用在PI的研究中。他们用分类和字母流畅性任务（a category and a letter fluency task）探究了21例PI患者和12名健康对照之间fMRI的差异，发现PI患者在分类和字母流畅性任务下，左额下回和左内侧前额叶皮质激活减弱，但通过6周的非药物治疗，这些区域的激活减弱得到了恢复。表明PI患者在该任务下前额叶皮质共激活存在异常，并且这部分的异常可以通过非药物干预得到逆转。Stoffers等^[8]则研究了尾状核在PI患者认知功能障碍中的作用。他们采用伦敦塔实验范式（Tower of London task），发现PI组左侧尾状核头部激活减少，且与PI的病程与严重程度不相关，故认为尾状核激活减少在PI中是一个稳定的特征。

睡眠在记忆的巩固中有重要作用，当睡眠存在障碍时，患者的记忆功能也可能会发生改变。关于PI患者的记忆障碍也有较多的研究。在PI的研究中，任务态的范式主要包括工作记忆和空间记忆。Drummond等^[9]以N-back工作记忆为任务，发现PI患者激活的脑区减少，且当任务难度改变时脑区的调节能力减弱。Li等^[10]发现空间记忆任务时PI组激活增强的是左颞叶、左枕叶和右额叶，而激活减弱的脑区是左海马旁回、右海马旁回、双侧颞叶皮质、前额叶、顶上小叶等，他们认为双侧额叶皮质和双侧顶上小叶的激活减弱是PI患者空间与工作记忆下降较直观的证据，并且与临床量表所显示的空间与工作记忆降低一致。

在上述研究中，比较一致的发现是PI患者在完成一些与认知功能相关的任务时，存在部分脑区的激活减弱，主要包括前额叶等脑区。另外也发现在完成某些任务时脑区的调节能力减弱。这些改变可能与PI患者存在认知功能障碍有关。但由于不同研究者选择研究的脑区和采用的任务不同，所以实验结果还存在一定的差异。

PI患者比睡眠正常的人有更多的负性情绪，包括焦虑、抑郁、紧张及激惹等^[11]，但以情绪刺激为任务进行fMRI的研究比较少。Baglioni等^[12]应用情绪刺激来探究PI患者和健康对照杏仁核的激活情况。研究发现，在不同唤醒水平这一维度上，PI患者和健康对照没有表现出差别，但PI患者杏仁核对失眠相关情绪图片的反应比非失眠相关的情绪图片高；且对于图片的重复刺激，杏仁核的适应性反应仅见于健康对照组，而PI患者表现出混乱的反应。对与失眠相关的情绪图片有高唤起可能有刺激特异性或从上至下的认知加工过程。该研究结果也与高唤醒假说是一致的，糟糕的睡眠导致了情绪的高唤起，高唤起的情绪又进一步使睡眠质量恶化。

任务态fMRI通过事先设定好的特定任务刺激被试然后检测大脑的反应，而静息态fMRI不需要执行特殊的任务，只要大脑清醒但不刻意做任何系统思考。目前静息态fMRI局部脑活动特性分析方法的主要包括局部一致性（regional homogeneity, ReHo）分析和低频振荡振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）分析等。本文侧重介绍ReHo和ALFF分析法的研究进展。

局部一致性在2004年由我国学者Zang等^[13]提出，其原理是计算脑组织中各体素的肯德尔和谐系数（Kendall coefficient concordance，KCC），以此来分析大脑中某一体素与周围相邻的体素在时间序列上的一致性，从而反映局部脑区时间序列同步性，一致性增高说明局部脑区的活动在时间序列上趋同，一致性减低则说明局部脑区在此时间序列上活动的无序性。ReHo分析法能一次性对全脑的信号进行分析，通过比较各脑区活动性与全脑均值的比值区别出不同脑区在时间序列上的异同，从而推断出相应脑区的功能变化^[14]。目前，ReHo已经成功地应用于研究各种神经和精神疾病，如癫、抑郁症、帕金森病等^[15]。

使用ReHo分析法的静息态fMRI的研究中，涉及较多的脑区包括楔叶、海马、扣带回及岛叶等，比较一致的发现是左侧楔叶和海马旁回ReHo值增高，而其他脑区的结果存在一定差异，甚至有些脑区的ReHo值在不同研究结果中是完全相反的。梭状回负责多通道的整合和面部识别，发挥调节并参与情绪活动的作用。Dai等^[16]发现，PI患者左侧梭状回ReHo值增高，且梭状回与临床症状呈正相关。他们认为颞叶（主要是在梭状回）可以用作索引失眠特征和情绪状态的程度，且PI患者的高度反应性可能导致了梭状回活动的增加。相反的，Wang等^[15]则发现左侧梭状回ReHo值减低，他们认为这与PI患者的抑郁情绪有关，PI患者的抑郁状态导致其面部识别功能障碍。另外，Wang等^[15]研究还发现PI患者左侧岛叶、右侧前扣带回、左侧楔叶等脑区ReHo值升高，并认为岛叶和扣带回的改变与PI患者情绪调节障碍有关。这与曾少庆等^[17]的研究结果一致。他们也发现PI患者扣带回、岛叶及左侧楔前叶等脑区ReHo值增高，且这些脑区的改变与焦虑抑郁等负性情绪有关^[17]。但魏歆等^[18]发现，右侧边缘叶扣带回ReHo值降低，且右侧扣带回的ReHo值与匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）分值呈负相关，而与蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）分值呈正相关，他们认为右侧扣带回的ReHo值下降能反映睡眠障碍和认知功能下降程度。这些结果的不一致可能与PI的性别、亚型等因素有关，进一步的研究需控制相关因素。上述研究对于相同结果的解释存在差异，可能需进一步结合任务态fMRI或利用量表测量PI的情绪或认知等功能的改变来验证这些脑区的异常与PI患者的哪些功能异常有关。从上述研究中可以看出，PI患者存在多个脑区ReHo值异常，且主要在情绪、认知等脑区。这些与情绪相关的脑区的ReHo值改变可能与PI患者的负性情绪有关，但还不清楚这些异常是PI患者出现情绪障碍的原因还是结果。

ALFF分析法是静息态fMRI一种较为常见的研究方法，它是通过计算被试在一段较短时间内BOLD信号偏离基线的平均幅度值来反映大脑在该段时间内的自发活动强度^[19]。ALFF分析法可以直接反映脑区自发活动的强度与振幅。此外，ALFF分析法有良好的信度。该分析法目前成功地应用于多种神经和精神疾病中，如抑郁症、精神分裂症、注意缺陷多动障碍等^[3]。

使用ALFF分析法的研究中，ALFF值异常的脑区主要是颞叶、额叶及小脑。研究者对于颞叶ALFF值改变的看法比较一致，但对于小脑ALFF值减低不同研究者有不同看法。Li等^[3]发现PI患者双侧小脑后叶的ALFF值降低。小脑不仅负责身体平衡，还具有获得感觉和辨别等功能^[20]。还有研究发现小脑具有调节睡眠的功能^[21]，说明小脑可能参与了睡眠调节过程。颞叶和枕叶与视听觉相关，这些区域ALFF值增高说明PI患者处于高度觉醒状态。聂晓等^[19]也发现小脑ALFF值降低，但他们认为小脑ALFF值降低是因为小脑有参与情绪的调节作用。Dai等^[22]发现PI患者在颞叶和枕叶的ALFF值较高，特别是女性PI患者。颞叶和枕叶的ALFF值较高是因为大量生理心理活动产生了大量感觉信息处理，从而阻碍了睡眠的起始或维持。除真实的视觉外，视觉意象也能激活视觉皮质，所以情绪反应也能激活视觉皮质，这也与失眠的高唤起理论一致。另外，他们还发现，女性和男性ALFF值在一些脑区也存在差异。从上述研究可以看出，PI患者的颞叶和枕叶ALFF值增高，前额叶和小脑ALFF值降低。前额叶参与认知过程，其ALFF值异常，可能与PI患者的认知障碍有关。而对于小脑ALFF值的改变，还不能确定是因为小脑参与睡眠调节还是因为小脑参与情绪调节功能。

在这些研究中，用不同分析方法得到的结果存在一定的差异。这些差异可能源于ReHo和ALFF反映了自发神经活动的不同方面，ALFF反映了一个确定体素神经活动的低频振荡振幅，而ReHo为一个体素和其周围体素的一致性。ReHo不能反映神经元活动的强度，ALFF容易受生理噪声的影响^[23]。在以后的研究中，可以考虑对同一批被试进行ReHo分析和ALFF分析，从而探究不同分析方法对PI患者静息态fMRI的结果有无影响。

从既往的研究中可以看出，PI并非特定脑区的结构或功能障碍，而是涉及多个脑区，这表明PI存在大脑网络功能的异常。功能连接表现为大脑皮质中不同神经元完成认知任务或在静息状态下的协调反应机制。Friston^[24]将功能连接定义为空间上的远距离神经生理事件之间的时间相关性。静息态功能连接的生理假设为：在功能上协调运作的皮质区域活动相互关联并表现出显著的时间相关性。因此，通常考察不同脑区间自发活动的时间同步性可以衡量脑区间的功能协作情况^[25]。在PI静息态fMRI功能连接的研究中，大多数是用种子点分析法，较少的研究用基于独立成分分析（independent component analysis，ICA）的方法。由于分析方法、选取的种子点和研究脑区的差异，结果的相似性较小。在静息态功能连接中涉及较多的网络主要包括突显网络、默认网络、执行控制网络等。

突显网络主要是指大脑的边缘区域，包括杏仁核、岛叶及前扣带回等脑区，这些脑区主要对情绪等刺激产生反应^[26]。Huang等^[27]以杏仁核为种子点，发现PI患者杏仁核与脑岛、纹状体、丘脑的功能连接减弱。这些脑区都与情绪相关，作为情绪环路中心的杏仁核与这些脑区间功能连接减弱提示PI患者存在情绪功能障碍。在另一项研究中也发现突显网络内一些重要结点连接减弱，如右侧岛叶、前扣带回及右侧岛叶与左侧岛叶间功能连接减弱^[28]。但Chen等^[29]则发现，在清醒时PI组和健康对照组与突显网络共激活的脑区是没有差异的，而在睡眠状态下PI组的前岛叶与腹侧和背侧前岛叶突显网络共激活增强。这可能是因为岛叶的共激活障碍导致PI患者对睡眠和觉醒的错觉，从而使失眠患者对睡眠的主观感受性下降。此外，比较一致的发现是PI患者感觉和运动皮质间功能连接增强。Killgore等^[30]则进一步研究了PI亚型的运动和感觉皮质间功能连接的差异，发现入睡困难组在初级视觉皮质等感觉区域与运动皮质间的功能连接加强，睡眠维持困难组比非睡眠维持困难组在视觉皮质与嗅觉皮质间有更强的功能连接。这一结果不仅为高唤醒假说提供了依据，也说明不同睡眠亚型的运动和感觉皮质间存在差异。上述研究均表明PI患者存在异常的功能连接，但仍有很大的差异性，这可能与样本量的大小、选取的种子点的差异、处理分析技术等因素有关。故今后的研究需更加规范，进一步优化种子点的选取，并优化处理分析技术。

DMN位于大脑中轴线上的皮质区，从前额叶内侧延伸至后脑，包括扣带回、前额叶内侧区、丘脑背侧区、楔叶及楔前叶、海马、部分颞叶等结构^[31]。Nie等^[32]对PI患者DMN亚区间的功能连接进行研究，发现PI组内侧前额叶与右内侧颞叶之间功能连接减弱，可能提示PI患者存在认知功能障碍；左内侧颞叶与左侧顶叶的功能连接减弱，这可能与左侧顶叶皮质存在一些自发活动和功能连接有关。Li等^[33]以顶叶上部（与空间记忆有关）为种子点，发现顶叶上部与额上回的功能连接减低，进一步提示PI患者存在空间记忆障碍；且在以空间记忆为任务的fMRI研究中也发现PI患者顶叶皮质的激活减弱。另外，一些研究还发现海马与某些脑区存在异常的功能连接，如李永丽等^[34]发现海马与后扣带回功能连接减弱，张红菊等^[35]则发现海马与丘脑、脑干等脑区功能连接增强。这些研究进一步说明PI患者存在记忆障碍。

执行控制网络主要包括前额叶上部和中部、前扣带回及前额叶腹外侧，涉及执行功能控制和工作记忆功能^[36]。张红菊等^[37]发现，PI患者右前额叶腹外侧区与左额叶、右额叶、左顶叶、右顶叶、左岛叶功能连接减弱；左前额叶腹外侧区与左豆状核、右前额叶功能连接增强。这一结果也进一步提示PI患者存在记忆功能障碍和执行功能障碍，但其机制仍需进一步研究。

近年来对PI的神经功能影像学的研究越来越多。相关研究发现PI患者与认知、情绪等功能相关的脑区存在异常，说明PI患者存在认知与情绪功能障碍。也有部分研究显示PI患者存在感觉和运动皮质活动增强，支持了高唤起假说。但对于部分结论的解释还存在不同的看法，也还不清楚这些脑区的异常导致了PI还是PI引起这些脑区的改变。大部分研究结论仍存在很大的差异，造成这些差异的原因可能有以下几点：（1）性别、年龄等样本特征的差异；（2）PI的亚型，例如很多研究没对PI进行分型；（3）PI严重程度与持续时间的差异，慢性和急性PI可能存在一些差异；（4）有无药物治疗史；（5）分析方法的差异，如ReHo分析法和ALFF分析法得到的结果存在一定的差异。今后的研究中可采用meta分析的方法对现在结果进行归纳整理，或者构建更结构化的神经影像学研究标准、使用更大的样本量，在现有结果基础上进一步深入、系统地研究。fMRI结合多种分析方法或结合遗传、药理和神经生物化学方法等不同角度的研究可能有助于对PI神经病理机制的探索。