2018, Vol. 39
2. 第二军医大学长征医院普外三科, 上海 200003
2. Department of General Surgery(Ⅲ), Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China
近年来，肿瘤最大径≤1 cm的甲状腺乳头状微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）在甲状腺恶性肿瘤中的比例有所提升，中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis，CLNM）是甲状腺癌最常见的转移途径，但对于肿瘤直径≤1 cm的PTMC是否需行预防性中央区淋巴结清扫术（prophylactic central lymph node dissection，PCND）争议仍较大[1]。最大径≤5 mm和最大径＞5 mm且≤1 cm的甲状腺癌虽然都属PTMC，但有研究表明二者的CLNM发生率不同[2]。本研究对186例肿瘤最大径≤5 mm的临床颈部淋巴结阴性（cN0）PTMC患者的临床病理资料进行回顾性分析，探讨CLMN的规律及危险因素，期望为临床工作提供一定指导。
1 资料和方法 1.1 病例纳入与排除标准纳入标准：（1）组织病理证实为甲状腺乳头状癌。（2）肿瘤最大直径≤5 mm。（3）行PCND。（4）cN0需满足以下2个标准，即临床未触及肿大淋巴结，或肿大淋巴结最大直径＜2 cm，且质地柔软；术前超声检查未见肿大淋巴结，或肿大淋巴结最大径＜1 cm，或为1~2 cm且纵横比＞2，肿瘤外形规则，无周边强化、中心性液化坏死、淋巴结旁脂肪间隙消失等表现[3-4]。（5）桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）需满足超声提示HT、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）阳性、病理结果提示符合HT的任意一个标准[5]。排除标准：（1）临床、病理资料不全；（2）甲状腺癌合并远处转移。
1.2 临床病理资料2011年1月1日至2015年12月31日第二军医大学长征医院普外三科共收治甲状腺恶性肿瘤患者2 207例，满足纳入排除标准的cN0 PTMC患者共186例，其中男性50例、女性136例，男女比为1:2.72。中位年龄43（22~77）岁，≤45岁者94例（50.5%，94/186）、＞45岁者92例（49.5%，92/186）。右侧PTMC 85例，左侧PTMC 81例，峡部PTMC 2例，双侧PTMC 18例；单灶PTMC 147例（79.0%，147/186），多灶PTMC 39例（21.0%，39/186）；16例（8.6%，16/186）PTMC患者存在包膜侵犯；32例（17.2%，32/186）合并HT。单侧PTMC患者行单侧腺叶+单侧PCND，双侧及峡部PTMC患者行全甲状腺切除+双侧PCND。根据送检的中央区组织病理结果，记录发生CLNM的患者例数、阳性淋巴结清扫数量、总淋巴结清扫数量，统计患者CLNM的发生率。186例患者肿瘤标本中共有108例检测细胞角蛋白19（CK19），其中107例阳性；75例检测CD56，其中15例阳性；111例检测甲状腺过氧化物酶（TPO），16例阳性；84例检测半乳糖凝集素3（galectin-3），82例阳性；91例检测人骨髓内皮细胞1（HBME-1），57例阳性；91例检测甲状腺转录因子1（TTF-1），88例阳性；71例检测Ki-67，其中9例＜5%。
1.3 统计学处理应用Excel 2016软件行数据收集，SPSS 19.0软件行统计学分析。计量资料以x±s表示，计数资料以百分比表示。单因素分析采用χ2 检验，多因素分析采用logistic回归分析。所有检验均采用双侧检验。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 CLNM发生情况58例（31.2%，58/186）患者发生CLNM，其中肿瘤最大径为1 mm 2例、2 mm 6例、3 mm 16例、4 mm 6例、5 mm 28例。PCND淋巴结个数为0~14个，平均（4.92±6.82）个，其中转移个数为0~5个，平均（0.78±1.41）个；转移淋巴结数目/清扫淋巴结数目百分比为0%~100%，平均（50±28）%。
2.2 CLNM的危险因素分析结果男性患者中发生CLNM者26例（52.0%，26/50），女性患者中32例（23.5%，32/136）出现转移；年龄≤45岁患者中发生CLNM者31例（33.0%，31/94），＞45岁患者中27例（29.3%，27/92）出现转移；双侧PTMC患者中发生CLNM 8例（44.4%，8/18），单侧及峡部患者中50例（29.8%，50/168）出现转移；多灶PTMC患者中20例（51.3%，20/39）发生CLNM，单灶患者中38例（25.9%，38/147）出现转移；包膜侵犯和无包膜侵犯患者中分别有5例（31.2%，5/16）和53例（31.2%，53/170）发生CLNM；合并HT患者中发生CLNM 10例（31.2%，10/32），不合并HT的患者中48例（31.2%，48/154）出现转移。男性、年龄≤45岁、双侧病灶、多发灶的PTMC患者的CLNM发生率较高，而女性、年龄＞45岁、单侧病灶、单发灶患者的CLNM发生率较低。有无包膜侵犯和是否合并HT并不增加PTMC患者的CLNM发生率（P＞0.05）；肿瘤最大径为1 mm患者的CLNM发生率（67.0%，2/3）最高。CK19阳性、TPO阴性、galectin-3阴性患者的CLNM发生率分别高于CK19阴性、TPO阳性、galectin-3阳性的患者[38.3% (41/107) vs 0 (0/1)、38.9% (37/95) vs 25.0% (4/16)、50.0% (1/2) vs 39.0% (32/82)]，但差异无统计学意义（P＞0.05）。CD56阳性或阴性[26.7% (4/15) vs 26.7% (16/60)]、HBME-1阳性或阴性[31.6% (18/57) vs 35.3% (12/34)]、TTF-1阳性或阴性[37.5% (33/88) vs 33.3% (1/3)]、Ki-67值＜5%或5%~10% [55.6% (5/9) vs 37.1% (23/62)] PTMC患者的CLNM发生率差异也均无统计学意义（P＞0.05）。
单因素分析结果显示，性别、是否为多发灶是肿瘤最大径≤5 mm的cN0 PTMC患者发生CLNM的影响因素（P＜0.05），见表 1。将性别、肿瘤是否多发这两项危险因素纳入多元logistic回归模型分析，结果显示男性与肿瘤多发灶均为肿瘤最大径≤5 mm的cN0 PTMC患者发生CLNM的独立危险因素（P＜0.05），见表 2。
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表 1 186例肿瘤最大径≤5 mm cN0 PTMC患者发生CLNM的单因素分析结果 |
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表 2 肿瘤最大径≤5 mm cN0 PTMC患者发生CLNM的logistic回归分析结果 |
3 讨论
近年来，随着超声诊断准确性的提升及超声引导下细针穿刺的广泛应用，PTMC的检出率逐年上升[6]。与甲状腺乳头状癌一致，CLNM也是影响PTMC患者肿瘤复发、转移和远期生存的重要危险因素[7-8]。但是由于PTMC病程进展缓慢、预后良好，所以对PTMC患者是否行PCND一直存在争议[1]，而对于肿瘤最大径更小如≤5 mm的PTMC，国内外报道更为少见。
文献报道肿瘤最大径是影响甲状腺乳头状癌发生CLNM的独立危险因素，但对于≤1 cm的PTMC而言，虽然最大径≤5 mm和最大径＞5 mm且≤1 cm都属于其范畴，但学者认为二者的生物学特性可能不同[2]。本研究表明186例最大径≤5 mm的PTMC患者中有58例（31.2%）发生CLNM，这与国内外报道范围（24.1%~64.1%）[4, 6]一致。此外，按肿瘤直径划分，本研究中最大径分别为1、2、3、4、5 mm的PTMC患者的CLNM发生率分别为67.0%、27.3%、35.6%、17.1%、34.6%，转移率约17.1%~67.0%，与文献报道[4, 6]范围一致。因此，我们认为即使对于肿瘤最大径≤5 mm的cN0 PTMC患者，仍有施行PCND的临床价值。
本研究从PTMC发生CLNM的临床规律出发，对患者性别、年龄、肿瘤部位、是否多灶癌、是否腺外侵犯、是否合并HT，以及组织病理的免疫组化结果等常见危险因素行单因素分析，结果提示性别和是否多灶癌为肿瘤最大径≤5 mm PTMC发生CLNM的影响因素，进一步行多因素回归分析发现，男性和多灶癌均为发生CLNM的独立危险因素。肿瘤最大径≤5 mm的PTMC患者的CLNM发生率存在明显的性别差异，男性PTMC患者的CLNM发生率明显高于女性患者（52.0% vs 23.5%），虽然目前国内外相关指南均未将性别列为甲状腺癌复发转移的危险因素，但已有文献证据支持男性是甲状腺癌淋巴结转移的危险因素[9]。多灶癌是肿瘤最大径≤5 mm的PTMC患者发生CLNM的独立危险因素，其往往具有较为激进的生物学特性，容易侵及淋巴结，因此，对于多灶癌患者手术范围应该彻底，施行全甲状腺切除加双侧PCND。本研究发现，是否侵犯包膜、是否合并HT对CLNM发生无明显影响，这两项指标与甲状腺乳头状癌发生及转移的关系一直存有争议[10]。多数研究认为此两项与CLNM均不相关[11-12]，有研究还推测HT中浸润的淋巴细胞对癌细胞的CLNM具有一定限制作用[4]。本研究对PTMC组织样本的各项免疫组化指标进行了分析，发现无一项指标与CLNM有关，即使是代表肿瘤恶性程度的Ki-67也未得出阳性结果，表明对于总体预后良好的PTMC，临床参数与肿瘤参数可能比分子免疫指标对CLNM的预测更可靠。
综上，对于肿瘤最大径≤5 mm的PTMC患者，尤其当患者为男性或肿瘤为多发灶时，施行PCND的临床价值较大。由于本研究仅分析了单中心的临床资料，样本量较少，且为回顾性分析，因此仍需多中心、大样本、前瞻性的随机对照研究进一步证明。
| [1] | 李茵, 杨中元, 李秋梨, 王曦, 张诠, 郭朱明. 分化型甲状腺癌区域淋巴结清扫策略及争议[J]. 中国实用外科杂志, 2015, 35: 642–646. |
| [2] | ZHANG L, WEI W J, JI Q H, ZHU Y X, WANG Z Y, WANG Y, et al. Risk factors for neck nodal metastasis in papillary thyroid microcarcinoma:a study of 1066 patients[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97: 1250–1257. DOI: 10.1210/jc.2011-1546 |
| [3] | KOUVARAKI M A, SHAPIRO S E, FORNAGE B D, EDEIKEN-MONRO B S, SHERMAN S I, VASSILOPOULOU-SELLIN R, et al. Role of preoperative ultrasonography in the surgical management of patients with thyroid cancer[J]. Surgery, 2003, 134: 946–954. DOI: 10.1016/S0039-6060(03)00424-0 |
| [4] |
顾梓群, 单成祥, 刘佳, 冯云洁, 仇明, 徐昕昀. cN0甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移规律及危险因素分析[J]. 第二军医大学学报, 2016, 37: 544–547.
GU Z Q, SHAN C X, LIU J, FENG Y J, QIU M, XU X Y. Patterns and predictive factors of central lymph node metastasis in cN0 papillary thyroid carcinoma[J]. Acad J Sec Mil Med Univ, 2016, 37: 544–547. |
| [5] | 郑蓉, 张丹. 桥本甲状腺炎的诊断进展[J/CD]. 中华临床医师杂志(电子版), 2013, 7: 1687-1689. |
| [6] | LEBOULLEUX S, TUTTLE R M, PACINI F, SCHLUMBERGER M. Papillary thyroid micro-carcinoma:time to shift from surgery to active surveillance?[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016, 4: 933–942. DOI: 10.1016/S2213-8587(16)30180-2 |
| [7] | 张浩. 甲状腺微小乳头状癌外科治疗争议与共识[J]. 中国实用外科杂志, 2016, 36: 504–508. |
| [8] | 中华医学会内分泌学会, 中华医学会外科学分会, 中国抗癌协会头颈部肿瘤专业委员会, 中华医学会核医学分会. 甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南[J]. 中国肿瘤临床, 2012, 39: 1249–1272. |
| [9] | LEE K E, CHUNG I Y, KANG E, KOO DO H, KIM K H, KIM S W, et al. Ipsilateral and contralateral central lymph node metastasis in papillary thyroid cancer:patterns and predictive factors of nodal metastasis[J]. Head Neck, 2013, 35: 672–676. DOI: 10.1002/hed.v35.5 |
| [10] | 田文. 甲状腺微小乳头状癌诊治的若干热点和探讨[J]. 外科理论与实践, 2016, 21: 282–287. |
| [11] | 陈征, 董汉华, 叶真. 合并桥本病的甲状腺乳头状癌的临床研究及外科治疗[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2016, 30: 532–534. |
| [12] | KIM S S, LEE B J, LEE J C, KIM S J, JEON Y K, KIM M R, et al. Coexistence of Hashimoto's thyroiditis with papillary thyroid carcinoma:the influence of lymph node metastasis[J]. Head Neck, 2011, 33: 1272–1277. DOI: 10.1002/hed.v33.9 |