美国心脏协会2014年的统计资料显示，心房颤动(房颤)作为常见的室上性心律失常，在美国的患病人群已达270~610万(2010年)，预计2050年可增至560~1 200万。房颤患者最常见的并发症为血栓性脑卒中，其发生率是正常人的5倍^[1]。近年来，以达比加群酯为代表的新型直接口服抗凝药(direct oral anticoagulant，DOAC)获批用于非瓣膜性房颤患者预防血栓性脑卒中及治疗静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)/肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。与传统口服抗凝药相比，新型DOAC能通过直接抑制凝血因子而发挥抗凝作用，具有起效快、无需监测国际标准化比值(international normalized ratio，INR)和药物-食物相互作用少等优点。临床试验证实，尽管DOAC引起的颅内出血事件少，但更易引起胃肠道出血；在特殊情况下，如出现危及生命的出血或需急诊手术时，则需要立即使用逆转剂以迅速控制出血^[2]。本文旨在对新型DOAC的分类，以及DOAC相关胃肠道出血的发生、预防与治疗进行综述。

与华法林相比，新型DOAC具有安全有效且服用方便的优点。最早获得批准的达比加群酯是直接的凝血酶/凝血因子Ⅱa(factor Ⅱa，FⅡa)抑制剂，随后发现凝血因子Ⅹa(factor Ⅹa，FⅩa)抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。研究显示，DOAC的总体出血风险与华法林相近甚至略低于华法林，但DOAC在降低颅内出血风险的同时增加了胃肠道出血的概率^[3-5]。现有的DOAC中，只有达比加群酯是前药，而其他3种已是活化形式。它们的生物利用度、肾脏排泄率及肝脏代谢率均不同，但半衰期均约为12 h^[6]。

达比加群酯能直接锚定并抑制游离及凝聚的凝血酶，同时阻断凝血酶诱导的血小板聚集。它在体内由酯酶催化水解转化成活性分子，且在肝脏中的转化独立于细胞色素P450途径。其药效较少受食物或药物的影响，肾功能受损时需调整使用剂量。达比加群酯的口服生物利用度较低，吸收需要酸性环境；吸收较快，口服后1~3 h即能达到血浆浓度峰值^[7-10]。

FⅩa抑制剂可抑制内外凝血级联反应通路中游离的、与凝血酶结合的或凝血相关的FⅩa，从而协助抗凝。现有的FⅩa抑制剂有利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，它们在服用后1~4 h可达到血浆浓度峰值，12~24 h后血药浓度降到最低值。FⅩa抑制剂主要由细胞色素CYP-3A4/3A5通路代谢，其血药浓度与肾功能情况密切相关^[11]。

超过90%的利伐沙班与血浆蛋白结合，使其不能通过透析清除。利伐沙班延长了凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)及HepTest，且药效呈剂量依赖性^[7]。EINSTEIN的研究人员对口服利伐沙班治疗VTE^[12]和PE^[13]的效果进行了研究，证实了利伐沙班具有良好的短期及长期抗凝效果，且能使反复发生下肢深静脉血栓的高龄患者获益。AMPLIFY的研究人员^[14-15]发现阿哌沙班降低了VTE的复发风险，而不增加出血风险。同样，Hokusai研究小组^[16]证实每天给予60 mg依度沙班降低复发性VTE的疗效与华法林相比相一致，且主要或临床相关性非主要出血(clinically relevant nonmajor bleeding，CRNM)事件发生率更低。

过去5年内，达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班已经用于抗凝治疗。大型国际Ⅲ期临床试验证实，DOAC预防脑卒中和系统性栓塞、降低颅内出血风险的效果不劣于甚至优于华法林，但其引起的主要胃肠道出血(major gastrointestinal bleeding，MGIB)风险增加相关，上市后的研究已经罗列了在服用DOAC时患者MGIB的发生率及出血的相关特征表现^[17-18]。

国际血栓与止血大会(ISTH)定义MGIB为有症状的胃肠道出血，或发生致命的胃肠道出血导致血红蛋白下降≥20 g/L，或需要输注全血或红细胞≥400 mL。在评估DOAC抗凝治疗效果的长期试验(RE-LY)中，达比加群酯150 mg、每天2次的剂量下MGIB的发生率相比华法林更高(1.56%/年vs 1.07%/年；P=0.001，相对危险度1.48，95%CI 1.18~1.85)；剂量减半MGIB的发生率也下降(1.56%/年vs 1.15%/年)，且此时MGIB的发生率与华法林相比差异无统计学意义^{[8, 19]}。同样，在房颤患者口服利伐沙班预防脑卒中和栓塞的试验(ROCKET-AF)中，与华法林相比，利伐沙班口服剂量为20 mg/d(肌酐清除率为30~49 mL/min的患者剂量为15 mg/d)时MGIB的发生率增加[2.00%/年vs 1.24%/年；P＜0.000 1，风险比(HR) 1.61，95%CI 1.30~1.99]，且75岁以上的患者MGIB的发生率更高^[20-21]。针对阿哌沙班的ARISTOTLE研究显示，阿哌沙班相关MGIB的发生风险与华法林类似(0.76%/年vs 0.86%/年，P=0.37)，随着年龄的增加，MGIB的发生风险也会升高^[22]。针对依度沙班的临床试验ENGAGE AF-TIMI 48显示，依度沙班剂量的增加可使MGIB的发生风险升高^[23]。

上市后的研究显示对于非瓣膜性房颤的老年患者而言，达比加群酯较华法林更易引发MGIB(HR 1.28，95%CI 1.14~1.44)^[3]。有研究对46 163例使用达比加群酯、利伐沙班和华法林的患者进行了比较，结果发现达比加群酯、利伐沙班、华法林的胃肠道出血风险依次为9.01%/年、3.41%/年、7.02%/年^[24]。

多项研究表明MGIB发生的高峰时间为DOAC服用后6个月内^[25]。与服用华法林的患者相比，服用达比加群酯的患者早期的胃肠道出血风险是双相的，6个月内其出血风险成倍增加(HR 2.18, 95%CI 1.83~2.59)^[26]。但华法林和依度沙班没有类似的出血时间模式，而对于服用利伐沙班的患者而言，MGIB的风险是随着时间线性增加的^[20-23]。

与华法林、阿司匹林、非甾体类抗炎药不同，达比加群酯引起的MGIB多位于屈氏韧带，而利伐沙班引起的MGIB的位置则与华法林类似，多位于上消化道^{[20, 27]}。

对于口服DOAC行抗凝治疗的患者，下列因素被认为能增加其胃肠道出血的风险：抗凝药的剂量、年龄增长、能影响VKA代谢和抗血栓形成作用的遗传因素、脑卒中史、出血史、贫血、并发症(高血压、肾功能不全及肝病)、联合用药(如抗血小板药物或非甾体类抗炎药)和乙醇^[28-29]。

风险预测模型已经在房颤患者的治疗中得到了广泛应用^{[28, 30-32]}。但现有的出血评分系统均未得到美国心脏协会、美国心脏病协会或美国胸科医师协会审批。2016年的美国胃肠内镜协会也没有采用现有的评分系统^[33]。HAS-BLED是评估华法林(不是DOAC)服用者发生颅内出血风险的评分系统，因其纳入的因素也是MGIB的危险因素，欧洲心脏病协会已采用这一评分系统^[34]。HAS-BLED＞3分时应考虑到高风险出血可能，此时应谨慎使用抗凝药物。

DOAC的半衰期很短，因此大部分DOAC相关性出血仅需停药及支持性治疗即可。了解患者最后的服药时间及肾功能情况是决定最佳治疗方法的关键。同样，DOAC半衰期较短也易化了择期手术术前停药的需求。但在一些特殊的临床案例中，如出现难以控制或危及生命的出血事件，或急诊有创手术实施时，则需紧急使用抗凝药物逆转剂^[35]。

大多数患者在发生严重MGIB时可以通过补充胶体、新鲜冷冻血浆(fresh frozen plasma，FFP)、输血或其他支持治疗得到缓解，同时等待体内的DOAC自然清除。如果服用过量DOAC，在4 h内对患者行灌胃及活性炭等疗法可能有效。对于血小板计数＜100×10⁹/L，或是服用氯吡格雷或普拉格雷等长效抗血小板药物(无论是否同时服用阿司匹林)的患者可以考虑输血小板；但对于服用替卡格雷和沃拉帕沙的患者，输注血小板可能无益。

MGIB发生时可以考虑使用凝血酶原复合物(prothrombin complex，PCC)、活化的PCC及重组活化因子Ⅶa(recombinant factor Ⅶa，rFⅦa)^[36]。PCC是一种血浆来源的物质，包含凝血因子Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ(3种因子凝血酶原复合物)或Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ(4种因子凝血酶原复合物)以及不同数量的蛋白C和肝素^[37]。Eerenberg等^[38]证实PCC在健康人群中能立即且彻底逆转利伐沙班的抗凝作用，但无法逆转达比加群酯的抗凝作用。

FFP包含所有凝血因子，但至今还没有用FFP治疗DOAC引发的出血的相关研究。达比加群只有35%左右与血浆蛋白结合，在1.5~5 h内透析可以去除50%的达比加群，但由于存在置管相关出血风险，这一方法在临床中不实用，且对于出血不止的患者行透析或吸附性物质治疗作用有限^[39]。利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班不能用透析的方法去除，因为它们均与血浆蛋白有很高的结合率。

rFⅦa用于血友病及对凝血因子Ⅷ有抗体的患者的治疗，还没有临床试验证实rFⅦa可逆转达比加群酯的效果，且在4例个案报道中3例均无效^[40-41]。活性炭体外实验结果显示其能吸附酸性液体中99.9%悬浮的达比加群，但并未在临床试验中得到证实^[18]。

在DOAC特异性逆转剂被发现之前，处理紧急的DOAC相关性出血事件一直是一个临床难题。2015年10月达比加群酯特异性逆转剂idarucizumab通过美国食品药品监督管理局的审批，2015年12月通过欧洲药品管理局的审批，用于逆转达比加群酯的抗凝作用^[42]。Andexanet alfa是一种特异性FⅩa抑制剂的逆转剂，已经进入晚期临床研发阶段。另一逆转剂ciraparantag仍处于早期研发阶段。对于治疗发生致命胃肠道出血或需要急诊手术的DOAC服用者而言，特异性DOAC逆转剂的出现是一个重大的突破^[2]。

(1) Idarucizumab：达比加群酯的特异性逆转剂。Idarucizumab是一种人源化单克隆抗体片段，它与达比加群之间的亲和力是达比加群与凝血酶之间的350倍，能和游离及与凝血酶结合的达比加群相结合，从而迅速彻底、持续性逆转达比加群的抗凝作用^{[2, 43]}。Idarucizumab的药代学和药动学特性已经在动物实验及Ⅰ~Ⅲ期临床试验中得到证实。临床前研究显示游离或结合idarucizumab都能通过肾小球滤过并被排泄，90%的复合体都能在服药4 h内被清除^[43]。一项以健康男性为受试对象的Ⅰ期临床试验研究显示，idarucizumab逆转达比加群的作用是剂量依赖性的，且受试者对idarucizumab的耐受性很好，没有出现临床安全问题^[44]。在中老年及肾功能受损的患者中也得到了类似的结果^[45]。为了研究idarucizumab的安全有效性，Pollack团队在2015年时拟开展RE-VERSE AD研究，这是一项在38个国家的400间医院进行的前瞻性Ⅲ期队列研究，但因缺乏idarucizumab的替代剂，该研究只进行了一段时间，在纳入90例患者时终止试验(期待入组数为300例患者)^[46-47]。该研究证实了idarucizumab能立即彻底且安全逆转88%~98%的患者体内达比加群的抗凝效果，平均2.8 d后，80%的患者重新启动了抗凝治疗。时至今日，idarucizumab仍是唯一进行了前瞻性研究的达比加群酯逆转剂^[48]。

(2) Andexanet alfa：FⅩa抑制剂的特异性逆转剂。Andexanet alfa是缩短的人重组FⅩa，其活性位点上的丝氨酸变成了丙氨酸。它能结合并中和FⅩa抑制剂，同时也与低分子量肝素活化的抗凝血酶Ⅲ有很好的亲和性。为了防止其与内源性FⅩa发生竞争，其膜结合性γ-羧基谷氨酸(GLA)区域已被去除。Andexanet alfa能与FⅩa抑制剂高效结合^[49-50]。早期的动物实验证实andexanet alfa能迅速、安全有效地降低血浆中未结合的FⅩa抑制剂的浓度，从而逆转抗凝药效^[50]；临床试验中，andexanet alfa同样能安全有效地逆转FⅩa抑制剂的作用，且呈剂量依赖性。两项Ⅲ期临床试验ANNEXA-A和ANNEXA-R分别在服用阿哌沙班和利伐沙班的健康人群中进行药物评价，前者证实以30 mg/min的速度静脉推注400 mg的andexanet alfa能迅速中和阿哌沙班的药效，获得＞90%的抗凝逆转率^[51]；后一项试验中，41名健康人被以相同速度静脉推注andexanet alfa或安慰剂，与基线相比，andexanet组利伐沙班的活性降低超过90%，且未发生任何FⅩa免疫致敏的不良反应^[52]。目前已经开展了ANNEXA-4试验评价发生FⅩa抑制剂相关急性出血时andexanet alfa的有效性。

(3) Ciraparantag：Ciraparantag是一种人工合成的阳离子，可以结合低分子肝素、磺达肝癸钠及DOAC，但不会与任何血浆凝血因子或白蛋白结合，因而没有抗凝或促凝作用^[53]。前期动物实验显示，在大鼠过量服用达比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班的情况下，ciraparantag能减少断尾大鼠90%以上的出血量^[54]。一项包含80名健康人的研究显示，ciraparantag能够在10~30 min内恢复凝血的基线水平并维持24 h。Ⅱ期临床试验会对更大剂量的ciraparantag展开研究^[55]。

与华法林相比，DOAC对VTE、PPE的治疗安全有效，但对于其引起的出血，尤其是胃肠道出血的治疗经验尚显不足。由于DOAC的半衰期较短，大多数胃肠道出血只需停药并给予支持性治疗即可。但在一些特殊的临床案例中，则需要使用紧急的抗凝药物逆转剂清除DOAC的抗凝效果。现有证据表明这些逆转剂的药效安全有效，且能特异性阻断DOAC的抗凝作用，但它们是否能使患者有确切的临床获益仍未可知，相关临床研究仍需进一步深入。临床实践中，正确评估出血相关的危险因素，熟知DOAC及其特异性逆转剂的药理学基本知识及使用指征，必将为患者带来更大的获益。