维持性血液透析是终末期肾脏病(end stage renal disease, ESRD)患者的肾脏替代治疗方法之一。尽管透析技术不断改进，但每周3次、每次4 h的传统血液透析(conventional hemodialysis, CHD)并未显著改善患者的死亡风险^[1-3]。夜间血液透析(nocturnal hemodialysis, NHD)作为一种新型血液透析方式，是指在夜间进行血液透析，每次7~8 h、每周3~7次。NHD可以有效延长患者透析时间，而不影响患者的日间活动。第二军医大学长征医院于2009年2月开始在国内率先开展NHD治疗至今，前期观察发现其在改善透析并发症、提高患者营养状态及生活质量方面具有明显优势^[4-6]，本研究拟进一步探讨NHD治疗对患者死亡风险的影响。

2009年2月至2017年2月在本院进行维持性血液透析的尿毒症患者共3 878例。纳入标准：年龄≥18岁；透析治疗时间≥3个月。排除标准：年龄≥75岁；间断透析患者。夜间长时透析治疗时间在3个月以上者纳入NHD组，维持性CHD患者纳入CHD组。最终纳入NHD患者111例，CHD患者722例。

CHD患者每次透析时间4.0 h，每周采取2次血液透析+1次血液透析滤过或每周3次血液透析，血流量200~360 mL/min，透析液流量500 mL/min，血液透析时使用日本旭化成APS-15L透析器(聚砜膜，1.5 m²)，血液透析滤过时使用日本旭化成APS-15U透析器(聚砜膜，1.5 m²)。NHD患者每次透析时间7.0~7.5 h，每周透析3次，血流量200~260 mL/min，透析液流量300 mL/min，使用日本旭化成APS-15U透析器(聚砜膜，1.5 m²)。从本院血液透析数据管理系统导出患者所有电子医疗信息，包括一般资料、原发病、合并症、透析史、目前状态(存活、死亡、移植、转院、腹膜透析)、死亡信息、实验室检查数据等。透析前的实验室检查项目(包括血常规、肝肾功能、电解质、甲状旁腺素等)于我院检验科采取标准自动分析方法进行检测。

应用SPSS 20.0软件进行统计分析。计数资料采用χ²检验进行比较。计量资料用x±s表示，采用独立样本t检验比较组间差异。死亡率以每100人年表示，其中总观察人年为所有研究对象观察人年的总和。对于研究结局为死亡的研究对象，其观察人年为死亡时间与入组时间的间隔，随访结束时间为研究终点；对于研究结束时尚存活的研究对象，其观察人年为随访结束时间与入组时间的间隔。患者转为肾移植、腹膜透析、转至外院等数据作为删失数据被纳入分析。采用Kaplan-Meier生存曲线分析比较两组死亡风险。采用Cox回归模型计算NHD患者与CHD患者的死亡风险比(HR)，包括年龄、透析龄、性别、合并症校正后的HR。检验水准(α)为0.05。

NHD组：共111例，男性85例、女性26例；年龄23~74 (47.2±11.6) 岁，中位年龄48岁；基线透析龄0~284个月，中位透析龄33个月，其中夜间透析龄4~95个月，平均夜间透析龄(47.1±24.7) 个月。CHD组：共722例，男性393例、女性329例；年龄18~74 (52.4±13.3) 岁，中位年龄54岁；基线透析龄0~301个月，中位透析龄0个月。NHD组患者基线年龄低于CHD患者，基线透析龄及男性患者的比例均高于CHD组患者(P < 0.01)，两组患者在慢性肾衰竭原发病、合并症及实验室检查等方面的差异均无统计学意义。见表 1。

表 1 (Tab 1)

表 1 透析患者一般资料 Tab 1 Characteristics of patients undergoing hemodialysis Item NHD N=111 CHD N=722 P value Gender n(%) < 0.01     Male 85(76.6) 393(54.4)     Female 26(23.4) 329(45.6) Age (year), x±s 47.2±11.6 52.4±13.3 < 0.01 Dialysis vintage t/month, x±s 54.5±61.2 28.2±54.3 < 0.01 Primary kidney diseases n(%) 0.51     Glomerulonephritis 72(64.9) 412(57.1)     Hypertensive nephropathy 8(7.2) 87(12.0)     Diabetic nephropathy 10(9.0) 90(12.5)     ADPKD 10(9.0) 71(9.8)     Others 8(7.2) 44(6.1)     Unknown 3(2.7) 18(2.5) Comorbid condition n(%)     Diabetes 13(11.7) 103(14.3) 0.87     Hypertension 87(78.4) 538(74.5) 0.35     Hepatitis 36(32.4) 192(26.6) 0.20 Laboratory indexa     Hemoglobin ρB/(g·L-1), x±s 97.9±27.6 96.2±23.2 0.50     Albumin ρB/(g·L-1), x±s 39.4±6.3 38.8±6.5 0.39     Calcium cB/(mmol·L-1), x±s 2.27±0.35 2.29±0.37 0.41     Phosphate cB/(mmol·L-1), x±s 1.83±0.62 1.90±0.64 0.26     iPTH ρB/(pg·mL-1), x±s 422.1±580.5 396.2±560.7 0.65 a: 14 cases missing information for hemoglobin, 27 for albumin, 19 for calcium and phosphate, 37 for iPTH. NHD: Nocturnal hemodialysis; CHD: Conventional hemodialysis; ADPKD: Autosomal dominant polycystic kidney disease; iPTH: Intact parathyroid hormone

表 1 透析患者一般资料 Tab 1 Characteristics of patients undergoing hemodialysis

随访期间，NHD组患者死亡15例，死亡率3.5/100人年；CHD组患者死亡169例，死亡率6.2/100人年。两组患者的首要死亡原因均为心源性疾病，分别占40.0%(NHD组)和41.9%(CHD组)，其他死亡原因依次均为感染、脑血管疾病、肿瘤及出血性疾病；两组患者的死亡原因分布差异无统计学意义(图 1)。Kaplan-Meier生存曲线(图 2)分析显示，NHD组患者较CHD组的死亡风险更低，HR为0.57(95% CI：0.34~0.97，P < 0.05)。经过年龄、透析龄、性别、合并症(包括糖尿病、高血压、肝炎)等多因素校正后，NHD组患者的HR为0.67(95%CI：0.39~1.00，P=0.05)；亚组分析显示，NHD组中男性、不伴有糖尿病以及常规透析3年以上患者较CHD组中同类患者的生存优势明显(表 2)。

图 1 NHD和CHD患者死亡原因分布 Fig 1 Distribution of death causes in NHD and CHD patients NHD: Nocturnal hemodialysis; CHD: Conventional hemodialysis

图 2 NHD和CHD患者生存曲线比较 Fig 2 Kaplan-Meier estimates of survival in NHD and CHD patients NHD: Nocturnal hemodialysis; CHD: Conventional hemodialysis. Log-rank=5.808, P=0.016

表 2 (Tab 2)

表 2 多因素校正后NHD对于死亡率影响的亚组分析 Tab 2 Fully adjusted effects of NHD on mortality in interaction and secondary analysis Characteristic Mortality (per 100 patients-years) HR(95%CI)a P value NHD CHD Gender     Male 2.7 6.9 0.49(0.24, 0.99) < 0.05     Female 6.4 5.5 1.11(0.47, 2.65) 0.81 Diabetic nephropathy     No 2.8 5.7 0.56(0.30, 1.00) 0.05     Yes 12.2 10.1 2.35(0.69, 7.09) 0.18 Dialysis vintage before NHD     ≤36 months 2.3 4.1 0.97(0.50, 1.86) 0.92      > 36 months 2.2 6.2 0.39(0.16, 0.97) < 0.05 Total 3.5 6.2 0.67(0.39, 1.00) 0.05 a: Hazard ratio (HR) for all-cause mortality comparing NHD to CHD, adjusted for age, sex, dialysis vintage, diabetes, hepatitis and hypertension. NHD: Nocturnal hemodialysis; CHD: Conventional hemodialysis; CI: Confidence interval

表 2 多因素校正后NHD对于死亡率影响的亚组分析 Tab 2 Fully adjusted effects of NHD on mortality in interaction and secondary analysis

NHD组患者的尿素清除指数(Kt/V)优于CHD组(P < 0.01)，血红蛋白水平高于CHD组(P < 0.01)，血磷浓度低于CHD组(P < 0.05)。NHD组患者的白蛋白水平较CHD组呈升高趋势，但差异尚无统计学意义(P=0.09)。两组患者血钙和全段甲状旁腺素(iPTH)差异无统计学意义。见表 3。

表 3 (Tab 3)

表 3 随访结束时NHD和CHD患者生化指标比较 Tab 3 Comparison of biochemical parameters between NHD and CHD patients at the end of follow-up x±s Parameter NHD n=111 CHD n=722 P value Hemoglobin ρB/(g·L-1) 117.3±19.2 105.5±19.9 < 0.01 Albumin ρB/(g·L-1) 40.3±5.7 39.2±6.5 0.09 Calcium cB/(mmol·L-1) 2.44±0.27 2.42±0.30 0.43 Phosphate cB/(mmol·L-1) 1.67±0.68 1.81±0.66 0.03 iPTH ρB/(pg·mL-1) 386.6±406.0 409.4±559.3 0.68 Kt/V 2.1±0.8 1.4±0.8 < 0.01 NHD: Nocturnal hemodialysis; CHD: Conventional hemodialysis; iPTH: Intact parathyroid hormone; Kt/V: Urea clearance index

表 3 随访结束时NHD和CHD患者生化指标比较 Tab 3 Comparison of biochemical parameters between NHD and CHD patients at the end of follow-up

CHD并非ESRD患者最佳的肾脏替代治疗方式，存在并发症多、生存质量低、医疗成本高和存活时间较短等问题。据统计，维持性血液透析患者年龄标准化的死亡率约为健康人的10~1 000倍^[1]。多项大型临床研究发现：每周3次、每次4 h的CHD常合并高血压、容量超负荷、电解质紊乱、心血管疾病等并发症，并不能有效改善ESRD患者预后^[2-3]。因此，制定更加强化的透析方案可能是改善ESRD患者预后的方法之一。本研究发现，NHD较CHD更能有效地降低ESRD患者的死亡风险，改善长期预后。

本研究将自2009年2月起在本院开始实施CHD或NHD的患者全部纳入队列，但由于选择NHD的患者是自愿选择的，因此两组队列在起始年龄和性别上存在差异，这与欧美国家的NHD患者特点类似。采用美国和澳洲透析登记数据库进行的全国性大型队列研究均显示，选择NHD的患者均较CHD患者平均年龄更小、男性比例更高^[7-8]，这可能与这些患者对NHD的耐受性更好、NHD对于日间工作生活影响较少有关^[9]。

本研究在Kaplan-Meier生存分析及Cox回归分析的基础上，采取年龄、透析龄、性别、合并症等多因素校正后的二期Cox回归分析显示，NHD相较CHD对于死亡率的影响具有优势，可以降低33%的死亡风险，与近年国外的研究报道一致。Ok等^[10]对247例自愿进行间断NHD的患者与基线匹配的247例CHD患者进行比较，随访10.9~11.5个月，经过多元因素校正后，间断NHD组死亡风险降低68%。另一项研究观察了746例患者转换为间断NHD治疗2年后的结果，与基线匹配的2 062例CHD患者相比，NHD组死亡风险降低25%^[11]。Marshall等^[12]根据ANZADATA数据库进行的回顾性队列研究显示，高频/延长透析与CHD相比生存率无明显差异。该研究将每日短时透析与每周3次长时透析混为一组，并且CHD组的透析治疗时间为258 min，较常规透析时间略长，这些影响因素可能削弱统计分析时延长治疗组的生存益处。Rivara等^[7]分析了美国2007—2011年开始血液透析的所有患者，比较了1 206例每周3次长时透析和111 707例接受常规透析的患者，发现长时透析组相较于常规透析组的死亡风险降低33%。有荟萃分析纳入85 722例行透析中心或家庭长时透析(透析时间大于12 h/周)的患者，发现长时透析能够降低28%的死亡风险^[13]。Pauly等^[14]报道高强度家庭血液透析的生存率与尸体供肾的肾移植患者相似。

NHD最显著的特点是溶质清除率显著增加，患者的临床症状和实验室指标得到改善，从而提升患者的生存状态。已有研究指出，长时透析6个月即能有效改善高血压、贫血、钙磷代谢和脂质代谢紊乱，改善心功能和营养状态，提高生活质量^[5-6]。本研究的长期随访结果同样显示NHD组患者透析充分性较CHD组更好，血红蛋白水平升高，血磷浓度降低。Ok等^[10]的研究也显示，间断NHD左心室质量指数显著降低，营养状态改善，血磷浓度控制更佳，对降压药物、磷结合剂以及促红细胞生成素的需求量减少，住院以及低血压发生率也降低。

NHD存在耐受性和依从性相对较差的问题。研究表明，高频透析治疗1年以上的脱落率可达到25%~55%^[15-16]，脱落率高可能与高频内瘘穿刺、影响睡眠等有关。Ramkumar等^[17]调查了100例维持性血液透析患者，发现68%的患者愿意接受每日短时透析，但只有20%的患者愿意接受夜间长时透析。交通不便、个人时间减少是其不愿意接受长时透析的主要原因。因此，ESRD患者进行NHD治疗应有相应指征。本研究显示，在男性、无糖尿病以及已经进行一段时间(3年以上)常规透析的患者中，NHD的治疗效果更佳。肾脏协会透析指南^[18]也指出，对于难治性体液负荷过重、无法控制的高血压、高磷血症、营养不良或心血管疾病者，建议采用高强度血液透析模式治疗。

本研究的不足之处：(1) 本研究属单中心队列研究，存在入选患者的偏倚；(2) 患者自愿选择透析方式，基线资料不够均衡和无法随机分组都会影响研究结果。

综上所述，本研究表明NHD较CHD可以增加溶质清除，改善贫血和钙磷代谢，延长生存时间。进一步的研究需要设计多中心、随机对照临床研究进一步证实延长透析时间对于患者临床预后的影响。临床预后不仅应包括死亡率和住院率，还应包括患者自理能力、护理负担、生活质量等预后指标。