2017, Vol. 38
脑胶质瘤是致命性较高的恶性肿瘤类型之一，不仅影响患者的生活质量和认知功能，而且预后差[1]。其中胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)属于神经上皮组织肿瘤，是最常见的原发性恶性脑肿瘤之一，约占所有恶性脑肿瘤的80%[2]。GBM患者的1年生存率为35.7%，5年生存率仅为4.7%[1]。与脑胶质瘤预后差、生存期短相关的特点有：(1) 大部分休眠的脑胶质瘤细胞具有更强的抗常规放疗和化疗能力，导致其多药耐药(multidrug resistance, MDR)；(2) 脑胶质瘤多呈浸润生长，与正常脑组织边界模糊，手术难以将肿瘤组织完全切除；(3) 脑胶质瘤呈“韭菜”型再生增殖，单纯的手术切除可能会刺激其加快增长和恶化进程；(4) 血脑屏障(blood brain barrier, BBB)限制了约98%的小分子药物和几乎所有大分子药物的脑内转运，加上形成于高级别胶质瘤上并存在于脑肿瘤细胞内部和微血管中的血脑肿瘤屏障(blood brain tumor barrier, BBTB)，更大程度地限制了静脉注射或口服药物渗透进入脑内肿瘤组织[3]。因此，有效治疗脑胶质瘤仍是世界性难题。
靶向递药系统(targeting drug delivery system, TDDS)能使药物浓集于肿瘤组织，降低正常组织中的药物浓度，从而提高药物的抗肿瘤疗效、降低毒副作用，现已成为抗肿瘤研究的热点。理想的药物转运载体应该安全、无毒；体内可降解；无免疫原性；生物相容性高；载药量高，足以达到诊断或治疗的有效浓度；载体表面具有合适的反应基团，便于功能化修饰。常用的TDDS有聚合物纳米颗粒(nanoparticles, NPs)、固体脂质NPs、陶瓷NPs、磁性NPs、聚合物胶束、聚合物纳米管、纳米线、纳米笼、树枝状聚合物NPs等[4]。TDDS不仅可以改善化疗药物的体内稳定性和长循环，还能通过配体介导的定位释放实现主动靶向，通过肿瘤部位增强的渗透和滞留(enhanced permeability and retention，EPR)效应实现被动靶向[5]。
脑靶向纳米载药系统具有更高的挑战性和临床研究意义，考虑到脑胶质瘤的特殊部位和功能，如BBB和BBTB，仅利用肝和脾中网状内皮系统(reticuloendothelial system, RES)的逃逸功能和EPR效应被动靶向转运药物到肿瘤部位是不足的。因此，主动靶向或2种策略的结合对治疗胶质瘤更有意义。主动靶向纳米载药系统主要通过受体介导、转运体介导或吸附介导等方式选择性跨越。近年来，体外BBB模型及离体BBB模型试验表明载药NPs可以有效跨越BBB[6-7]，体内实验也表明NPs可以有效增加药物的脑内递送[8]，因此脑靶向纳米载药系统在临床应用上具有光明的前景。
1 受体介导的脑靶向通过受体介导转运(receptor mediated transcytosis, RMT)递送药物进入脑内是目前最成熟的脑靶向策略之一。某些受体与肿瘤的生长密切相关，它们在BBB、脑GBM细胞或相关的血管中高表达，但在周围正常组织中低表达或不表达，例如转铁蛋白(Tf)受体(transferrin receptor, TfR)、神经纤毛蛋白-1(neuropilin-1, NRP-1) 受体、低密度脂蛋白受体和N-乙酰胆碱受体等。因此，相应的配体表面功能化或共价结合到传统药物或药物载体上，受体可引导其跨越BBB从而提高抗肿瘤疗效，减少不良反应。
1.1 靶向TfRTfR简称TfR1或CD71，在大多数组织中表达水平较低，但在形成BBB的脑毛细血管内皮细胞(brain capillary endothelial cells, BCECs)和肿瘤组织中高表达[9]。因此，Tf、抗TfR抗体或TfR结合肽可以通过TfR介导跨越BBB并内化到肿瘤细胞内[10]。Gao等[11]构建Tf修饰的包载肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-induced ligand, TRAIL)质粒的聚酰胺-胺(PAMAM-PEG-Tf/TRAIL)用于脑胶质瘤的治疗。体内实验表明, 与Tf未修饰的PAMAM相比，PAMAM-PEG-Tf-NPs包载编码绿色荧光蛋白的质粒(pEGFP)在体内的表达水平较高；TUNEL实验也表明，Tf修饰的NPs可以诱导更多肿瘤细胞凋亡；PAMAM-PEG-Tf/TRAIL处理后小鼠的中位生存时间(28.5 d)比PAMAM-PEG/Trail(25.5 d)、替莫唑胺(24.5 d)、PAMAM-PEG-Tf/pEGFP(19 d)、生理盐水(17 d)处理组的都长。Porru等[12]制备的Tf修饰的载唑来膦酸(ZOL)纳米粒(NPs-ZOL-Tf)表现出较强的抗肿瘤效果。体外MTT实验表明，NPs-ZOL-Tf比游离ZOL对胶质瘤细胞U373MG-LUC的细胞毒性更高；U373MG-LUC异位移植瘤裸鼠体内实验结果显示，NPs-ZOL-Tf处理组小鼠的肿瘤重量抑制率约41%，而NPs-ZOL组和游离ZOL组小鼠的肿瘤重量抑制率仅有31%和20%；另外NPs-ZOL-Tf延长了荷瘤小鼠的生存期(23%)，进一步证明了NPs-ZOL-Tf具有较好的抗肿瘤疗效。
内源性Tf在生理状态下与靶向分子Tf产生竞争，可能会降低脑靶向效率，而TfR的单克隆抗体不与内源性Tf发生竞争，其中TfR的单克隆抗体OX26可直接与小鼠TfR特异性结合转运到脑内，可有效提高脑靶向效率[13]。Tang等[14]制备OX26修饰的包载疏水两性霉素B(AMB)的NPs(OX26-AMB-NPs)，用于治疗中枢神经系统(CNS)真菌感染，分别给小鼠静脉注射OX26-AMB-NPs、AMB-NPs和AMB，60 h后OX26-AMB-NPs组小鼠脑组织中AMB的浓度达到最大值，分别是AMB-NPs和AMB组最大值的5.2倍和6.7倍，OX26-AMB-NPs还降低了脑组织中真菌的负荷和组织病理改变的严重程度，延长了生存时间。结果表明OX26修饰的NPs可以有效地跨越BBB提高药物入脑量增强疗效，提示可以将OX26修饰药物载体用于治疗脑胶质瘤。
1.2 靶向NRP-1受体NRP-1是一种跨膜糖蛋白，也是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)家族成员的共同受体，在新生血管内皮细胞上有表达，对促进肿瘤血管新生有重要作用[15]。研究表明，NRP-1在正常组织中低表达，而在绝大部分肿瘤细胞、肿瘤新生血管内皮细胞及肿瘤新生淋巴管内皮细胞中均高表达，是肿瘤细胞的表面标志物之一，且高表达NRP-1对肿瘤的转移和预后均有影响[16]，已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。Teesalu等[17]发现，具有C末端R/KXXR/K(X为任意氨基酸)特征的多肽能与肿瘤细胞表面的NRP-1受体高效、特异性结合，在细胞表面经剪切后暴露，与细胞表面的NRP-1受体结合，被携带进入细胞内部。
具有肿瘤穿透能力的多肽iRGD (氨基酸序列为CRGDK/RGPD/EC)含有C末端结构，能够特异性结合NRP-1受体，从而提高其肿瘤血管和组织的穿透能力[18]。Wang等[19]以iRGD代替RGD修饰PEG-PAMAM-cis-aconityl-DOX(PPCD)，制备的iRGD-PPCD用于脑胶质瘤治疗。体外星型胶质瘤细胞C6肿瘤球渗透实验结果显示，RGD-PPCD、iRGD-PPCD和iRGD+PPCD的渗透深度分别为115、144、150 μm，表明iRGD-PPCD相比RGD-PPCD具有更强的渗透能力，体内实验也获得了相同的结果。全身给药iRGD-PPCD后肿瘤血管渗透能力增加、肿瘤血管的密度和平均直径减小。RGD-PPCD、iRGD-PPCD和iRGD+PPCD处理的3组荷瘤小鼠的中位生存期分别为43.5、57.5、61 d。该结果表明，iRGD介导的药物转运系统可以通过增加其肿瘤部位积累和渗透能力，提高肿瘤治疗效率。
此外，肿瘤归巢肽tLyP-1(氨基序列为CGNKRTR)能特异性靶向并高效结合到NRPs受体上，产生血管渗透和肿瘤穿膜作用[20]。tLyP-1是环形多肽LyP-l (CGNKRTRGC)的剪切肽，含有C末端法则基本序列KRTR，它与肿瘤细胞表面的p32受体结合, 后被蛋白酶水解、剪切成为线性多肽tLyP-1，暴露出C末端序列，可高效结合到细胞表面的跨膜蛋白受体NRP-1、NRP-2上，并触发细胞内吞及组织穿透作用[21]。Hu等[22]制备tLyP-1修饰的载紫杉醇(paclitaxel, PTX)聚乳酸NP(tLyP-1-NP-PTX)，发现其在体内外实验中均能提高肿瘤选择性积累，具有较强的渗透能力。体外细胞摄取实验中，包载香豆素的tLyP-1-NP在人静脉上皮细胞HUVEC和C6细胞中的摄取量分别是未修饰NP的2.12倍和2.37倍；C6肿瘤球渗透实验中，tLyP-1-NP的肿瘤渗透深度为121.69 μm，是NP(92.02 μm)的1.32倍；以DIR (DiR iodide [1, 1’-dioctadecyl-3, 3, 3’, 3’-tetramethylindotricarbocyanine iodide])作为荧光探针分别包载于tLyP-1-NP和NP中，经尾静脉注入裸鼠体内，通过活体成像技术观察其体内分布情况，结果显示tLyP-1-NP组在胶质瘤部位的荧光强度高于NP组，并且离体肿瘤中tLyP-1-NP组的荧光渗透更深；荷瘤小鼠经生理盐水、游离PTX、NP-PTX和tLyP-1-NP-PTX处理后的中位生存时间分别是18、23、28、37 d，显然tLyP-1-NP-PTX治疗的荷瘤小鼠生存期最长。Wu等[23]采用荧光和正电子核素18氟(18F)标记tLyP-1作为脑胶质瘤特异性靶向分子探针，注射荧光标记tLyP-1 1 h后肿瘤部位呈现明显的高摄取，而正常脑组织仅见轻微荧光摄取。体内试验显示肿瘤部位荧光大量聚集，而正常组织中未见荧光摄取，18F标记tLyP-1的放射性实验具有类似的结果。iRGD和tLyP-1靶向脑胶质瘤NRPs受体均具有较高的特异性和亲和力，并且可增强纳米载药系统的肿瘤渗透能力，具有较大的应用前景。
1.3 靶向低密度脂蛋白受体低密度脂蛋白受体相关蛋白(low-density lipoprotein receptor-related protein, LRP)在结构上类似于低密度脂蛋白受体，属于低密度脂蛋白受体家族。LRP是具有多配体的多功能受体介导转运系统，如乳铁蛋白、黑素转铁蛋白和受体相关蛋白等，且LRP在BBB和脑胶质瘤细胞上均有过度表达[24]。
Angiopep-2是Kunitz型抑酶肽的一种，在体外BBB模型和小鼠原位脑灌注模型中均具有高LRP-1结合效率和大脑穿透能力[25]，已有较多报道将Angiopep-2用于胶质瘤靶向给药。Wang等[26]制备Angiopep-2共载多柔比星和表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)siRNA的NPs(Angiopep-NPs)，可以有效地将多柔比星和siRNA递送到星型胶质瘤细胞U87MG内，表现出明显的体外细胞抑制、凋亡和EGFR沉默作用。该研究还观察到Angiopep-NPs在颅内胶质瘤细胞U87MG荷瘤小鼠的胶质瘤组织中造成明显的细胞凋亡，而且荷瘤小鼠的寿命延长。Kafa等[27]通过化学结合将Angiopep-2连接到碳纳米管表面，体外实验表明其可以有效地跨越BBB模型；体内摄取实验表明Angiopep-2修饰的碳纳米管在GBM中的摄取相比正常组织增高(0.77±0.17 vs 0.24±0.05，%ID/g；P＜0.01)(%ID/g为每克组织百分注射剂量率)，未修饰碳纳米管在GBM中的摄取相比正常组织稍高(0.35±0.01 vs 0.18±0.01，%ID/g；P=0.001)，而Angiopep-2修饰的碳纳米管在GBM中的摄取相比未修饰碳纳米管增高(P＜0.05)，但是两者在正常组织中的摄取差异无统计学意义。其他研究利用Angiopep-2修饰转运系统，如NPs [28]、金纳米粒[29]、电响应性水凝胶NPs [30]，都显示出较高的胶质瘤定位和渗透能力，载药后在体内外实验中均有良好的抗胶质瘤作用。
1.4 靶向N-乙酰胆碱受体(N-acetylcholine receptor, nAChR)烟碱型nAChR广泛表达于脑组织中，包括脑毛细血管内皮细胞[31]。由狂犬病毒糖蛋白(rabies virus glycoprotein, RVG)衍生的多肽RVG29(氨基酸序列YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNGC)能特异性结合nAChR[32]。Liu等[8]制备的RVG29修饰的聚乙二醇高支化聚-L-赖氨酸(dendrigraft poly-L-lysines, DGLs)用于治疗阿尔茨海默病(AD)，可以有效地跨越BBB。他们分别用荧光染料IR-783标记纳米载体、YOYO-3标记基因药物DNA，经尾静脉注射1 h后通过活体成像技术观察复合物在裸鼠体内及主要器官中的分布情况，结果靶向修饰的载基因纳米复合物在脑内分布较多，并且IR-783和YOYO-3两种荧光在脑部重合，说明载基因纳米复合物可以有效跨越BBB，提高入脑效率。此外，RVG29修饰的DGLs可以包载非编码RNA(pshBACE1-AS)递送入脑内，下调AD中的关键酶β位点淀粉样蛋白前体蛋白剪切酶(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1, BACE1) 的表达；水迷宫实验显示，静注RVG29修饰的载pshBACE1-AS的DGLs-NPs与生理盐水相比可降低AD鼠寻找平台的潜伏时间，仅比正常小鼠的潜伏时间稍长，表明RVG29修饰的NPs可以有效增加药物的脑内递送及其对AD的治疗效果。Yang等[33]将RVG29结合到多肽9聚精氨酸-6聚组氨酸(9R-6His)上用于递送质粒DNA到神经细胞，结果显示RVG29-9R-6His在神经元2a细胞上的转染效率为28%，而在BV-2、HeLa、BHK-21细胞上的转染效率分别为0.9%、3.3%、3.3%，表明RVG29-9R-6His可以跨越BBB将质粒DNA选择性递送到神经元2a细胞内，并获得较好的转染效率。因此，RVG29-9R-6His可以作为一种新型、经济的脑靶向基因转运系统，用于脑部疾病的治疗。
1.5 靶向其他受体整合素αVβ3和αVβ5在新生血管和肿瘤部位均有高表达，研究发现环状精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸(cyclic Arg-Gly-Asp, cRGD)对肿瘤新生血管上过表达的整合素αVβ3和αVβ5具有特异亲和性[34]。Zhu等[35]制备cRGD功能化的生物可降解性聚合物胶束[cRGD-functionalized reduction-sensitive shell-sheddable poly(ethylene glycol)-poly(ε-caprolactone), cRGD/PEG-SS-PCL]，包载化疗药多柔比星用于脑胶质瘤的治疗。体外细胞摄取流式实验结果显示，载多柔比星cRGD/PEG-SS-PCL胶束的细胞摄取量分别是载多柔比星PEG-SS-PCL和cRGD/PEG-PCL胶束的2.3倍和4倍，说明cRGD/PEG-SS-PCL胶束不仅可以靶向U87MG细胞上过表达的αVβ3受体，而且可以将多柔比星转运到细胞内并释放；体内实验表明，与未靶向修饰的胶束相比，该胶束提高了U87MG荷瘤小鼠的肿瘤生长抑制，还降低了不良反应；活体成像和生物分布研究表明，cRGD/PEG-SS-PCL载药胶束可在肿瘤内有效积累并快速释放。因此，cRGD作为靶向脑胶质瘤治疗的研究具有光明的应用前景。
白细胞介素-13受体α2(interleukin 13 receptor α2, IL-13Rα2) 在胶质瘤细胞上过度表达，可作为一种潜在的脑胶质瘤靶向受体。Pep-1肽(氨基酸序列CGEMGWVRC)能与IL-13Rα2特异性结合并具有高亲和力[36]。Wang等[37]利用Pep-1肽修饰载紫杉醇纳米粒(Pep-NP-PTX)治疗脑胶质瘤，发现Pep-NP-PTX可增强PTX在体内胶质瘤部位的分布，静脉给药后0.5、1、4 h时分别比NP-PTX组高1.98、1.91、1.53倍。另外，Pep-NP-PTX能有效提高PTX抗脑胶质瘤的疗效，中位生存时间是32 d，比NP-PTX组(23 d)和紫杉醇组(22 d)长。总之，Pep-1肽能促进聚合物NPs定位到脑胶质瘤，Pep-NP-PTX是一个潜在的治疗脑胶质瘤的靶向给药系统。
白喉毒素受体(diphtheria toxin receptor, DTR)也称作肝素结合表皮生长因子的膜结合前体，是一种跨膜蛋白，在肿瘤部位常常过表达，可特异性结合白喉毒素并通过受体介导的内吞作用进入细胞[38]。CRM197是一种白喉毒素的无毒突变株，Hu等[39]利用CRM197作为载体转运血管细胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1) 的干扰RNA(shRNA-VCAM-1) 至脑胶质瘤部位。CRM197可以抑制多种肿瘤细胞的生长、迁移、侵袭并诱导其凋亡，而VCAM-1是一种重要的细胞表面黏附分子，与脑胶质瘤的恶性程度相关。结果表明CRM197和shRNA-VCAM-1对胶质瘤细胞的增殖抑制是时间依赖型的，研究分别用CRM197、shRNA-VCAM-1和CRM197+shRNA-VCAM-1处理星型胶质瘤细胞U87和U251，结果显示对这2种细胞在各个时间点细胞增殖抑制率最高的都是CRM197+shRNA-VCAM-1；肿瘤细胞侵袭实验中CRM197和shRNA-VCAM-1联用与各自单用CRM197和shRNA-VCAM-1相比抑制了U87、U251细胞的侵袭(P＜0.01)；U87细胞在空白对照组、CRM197组、shRNA-VCAM-1组和CRM197+shRNA-VCAM-1组中的细胞凋亡率分别是(4.73±2.13)%、(18.88±3.66)%、(21.61±4.23)%和(39.63±2.95)%，U251细胞的凋亡率分别是(3.47±1.86)%、(14.63±2.76)%、(20.54±3.67)%和(49.91±3.65)%，CRM197+shRNA-VCAM-1增加了肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭抑制率和细胞凋亡率。
2 转运体介导的脑靶向大量营养物质通过BBB中的转运体介导进入脑组织，维持脑部的生理功能[40]。脑毛细血管内皮细胞的细胞膜上有多种特异性转运蛋白，按易化扩散和主动转运机制运送氨基酸和糖类等营养物质。因此，可以靶向并利用BBB上的内源性转运蛋白，将药物制成氨基酸、己糖等类似物或前体药物[41]，或制成复合物，然后通过转运体系统介导入脑。例如，以葡萄糖转运蛋白(glucose transporter，GLUT)为底物修饰纳米载药系统可以利用转运体的作用实现药物的跨BBB转运[42]。Qin等[43]通过新型糖基化胆固醇构建了脑靶向的脂质体，以香豆素6为荧光探针包裹在脂质体内，通过模拟体外BBB，测定香豆素6的浓度，结果发现糖基化胆固醇脂质体可以有效跨越体外BBB模型，并且糖基修饰密度越高跨越BBB的效率越高；经静脉注射后，在不同时间点通过HPLC测定血液及各器官中香豆素6的含量，结果表明与非靶向脂质体相比，糖基化胆固醇脂质体在脑内的蓄积较为明显，而在肺部和肾脏等器官中的蓄积较少，并且糖基化胆固醇脂质体的生物利用度明显提高。研究表明糖基化胆固醇脂质体可以有效进入脑内，是一种非常有潜力的脑靶向药物递释系统。另外，近年来研究表明，作为氯毒素(chlorotoxin, CTX)的类似物，东亚钳蝎氯毒素能特异性靶向脑胶质瘤细胞表达的氯离子通道和基质金属蛋白[44]。Fang等[45]制备的CTX修饰的包载替莫唑胺纳米粒(NP-TMZ-CTX)能够靶向GBM，由于氯离子通道和基质金属蛋白转运系统的介导，肿瘤细胞摄取的强度比非靶向NP-TMZ高2~6倍，而IC50值比非靶向NP-TMZ降低50%~90%，表明NP-TMZ-CTX可以提高TMZ到达脑胶质瘤部位的剂量，从而增强抗肿瘤效果。
3 吸附介导的脑靶向吸附介导是在生理条件下带正电的载体与BBB表面的负电通过静电作用结合，利用细胞的内吞及极性转运作用入脑[46]。Xu等[47]制备阳离子化血清白蛋白(cationic bovine serum albumin，CBSA)修饰的纳米粒子CBSA-NP，以香豆素6为荧光探针进行定性和定量实验，结果表明CBSA-NP可以被脑组织摄取，而在其他正常组织中摄取未增加。CBSA-NP在脑部的积聚量是未修饰NP的2.31倍；而CBSA-NP在脾脏中的药时曲线下面积(AUC)仅是未修饰NP的0.29倍。结果表明CBSA-NP是一种较好的脑靶向药物转运体。
目前发现，依比拉肽、TAPA肽、组蛋白、亲和素、麦胚凝集素、蓖麻凝集素Ⅰ、鱼精蛋白和人碱性纤维细胞生长因子等在生理条件下均带正电，可以通过吸附介导入脑[48]，有望应用于靶向脑胶质瘤的药物转运系统。
4 双级靶向递药系统双级靶向是在递药系统表面同时修饰两类靶向分子，首先利用靶向于BBB的靶分子使药物跨越BBB入脑，然后利用靶向于肿瘤细胞的靶分子使药物在肿瘤部位累积[49]。双级靶向在提高药物疗效的同时也降低了毒副作用及不良反应，是一种更为理想的脑靶向递药系统。为了最大限度地提高抗脑胶质瘤的疗效、减小不良反应，Chen等[50]制备了Tf和细胞穿膜肽TAT共同修饰的脂质体(Tf/TAT-LP)，共载DOX和PTX治疗脑胶质瘤。体外细胞摄取和3D肿瘤球实验表明，Tf/TAT-LP可以跨越单层内皮细胞并靶向肿瘤球核心获得较好的渗透效果；活体成像和脑组织切片荧光成像均表明，Tf/TAT-LP在肿瘤组织中的分布最高；同时，共载DOX和PTX的Tf/TAT-LP使荷瘤小鼠的生存期延长，与单配体修饰脂质体相比抗胶质瘤效果更好。Tf/TAT-LP能有效靶向脑胶质瘤并获得满意的治疗效果。Xu等[51]以具有促血脑屏障开放功能的冰片(borneol, BO)作为第一级靶向配体分子，以靶向肿瘤细胞表面的叶酸(folic acid, FA)作为第二级靶向配体分子，修饰第五代PAMAM，构建了包载抗癌药物DOX的双靶向NPs FA-BO-PAMAM/DOX。体外BBB渗透实验表明，BO未修饰的载药NPs的渗透率约为5%，而BO修饰的载药NPs的渗透率约为14%；C6细胞摄取实验表明，双靶向FA-BO-PAMAM/DOX的细胞摄取能力比未修饰PAMAM/DOX和单修饰BO-PAMAM/DOX的高；证实BO促进NPs跨越BBB增加了入脑量，而FA进一步提高了NPs的脑胶质瘤靶向性。荷瘤小鼠的药效学实验发现，FA-BO-PAMAM/DOX处理小鼠的中位生存时间(28 d)比生理盐水组(18 d)、DOX组(21 d)、BO-PAMAM/DOX组(25 d)都长，显示出了双级靶向的优越性，可作为治疗胶质瘤的一个有前景的药物转运系统。
5 展望脑靶向载药系统的研究虽然取得了一定的效果，但仍存在一些问题：第一，不同恶性程度的脑胶质瘤中BBB的破坏程度各不相同，但是BBB和BBTB对药物和靶向载药系统的屏障作用仍然很强，大大限制了药物的入脑量；第二，目前最突出的问题是靶向效率低、组织选择性差。多数目标受体不仅在肿瘤细胞中过表达，在某些正常组织或细胞中也有一定量的表达，因此靶向载药系统在提高脑内递释的同时也增加了某些正常组织的药物浓度而产生不良反应，同时某些相关内源性配体的竞争或体循环过程中靶向配体的降解都会降低脑靶向效率，不能达到理想效果；第三，脑靶向载药系统虽然在一定程度上提高了药物的入脑量，但药物入脑后仅有部分进入肿瘤部位，另一部分若在非肿瘤部位积聚就可能产生严重的CNS不良反应。新型高效靶点的探寻、靶向分子的筛选及多重靶向载药系统的开发也许是解决上述问题的有效手段。
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