IgA肾病是非常常见的原发性肾小球疾病，在亚洲人群中，其发病率约占所有原发性肾小球疾病的30%~45%^[1]。IgA肾病缺乏特异性的治疗方法，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)阻断剂是推荐用于IgA肾病的首选降蛋白尿药物，对RAS阻断剂抵抗的患者，可尝试应用激素和(或)免疫抑制剂治疗^[2]。但有一部分患者采取上述治疗后仍存在大量蛋白尿，从而表现为难治性IgA肾病，此类患者可因蛋白尿控制不佳而增加发生终末期肾病的风险^[3]。

他克莫司是一种强效的钙调磷酸酶抑制剂，可通过抑制T细胞功能发挥免疫抑制效应，从而用于治疗免疫相关性肾脏疾病^[2]。此外，也有研究表明，他克莫司可稳定足细胞骨架，减少蛋白尿的产生，改善患者预后^[4]。目前，他克莫司在肾病综合征治疗中的应用较为广泛，但在难治性IgA肾病治疗方面的临床数据较为缺乏。本研究拟对他克莫司治疗难治性IgA肾病的有效性和安全性进行评估。

本研究为回顾性观察研究，入组患者为2008年6月至2013年9月第二军医大学长征医院收治的难治性IgA肾病患者，共9例。IgA肾病均经肾脏穿刺活检后病理确诊。接受RAS阻断剂治疗的患者，根据WHO限定的每日使用剂量(http://www.whocc.no/atcddd)来标准化其药物剂量。所有患者均给予糖皮质激素治疗。肾脏疾病改善全球预后(KDIGO)指南中并没有给出明确的糖皮质激素使用剂量建议，根据经验，对于治疗前的24 h尿蛋白定量少于1.5 g的患者给予半量激素[0.5 mg/(kg·d)]，其他患者给予足量激素[1 mg/(kg·d)]，治疗时间至少持续6个月。部分患者在给予他克莫司治疗前已接受其他免疫抑制剂治疗，如环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)、环孢素A、雷公藤等。估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)用慢性肾脏疾病流行病学协作组(chronic kidney disease-epidemiology collaboration, CKD-EPI)公式^[5]进行计算。

经上述治疗后，24 h尿蛋白定量仍＞1 g的患者均给予小剂量[0.25~0.5 mg/(kg·d)]激素联合他克莫司[0.05~0.1 mg/(kg·d)，每日2次；安斯泰来制药(中国)有限公司]治疗，使他克莫司血药浓度维持在5~10 ng/mL。蛋白尿有改善的患者可适当调整他克莫司剂量，同时缓慢减少激素用量，无改善患者最长用药时间为6个月。在用药的第1个月，每2周随访1次；其后于3、6个月各随访1次；6个月后，根据患者具体治疗反应，决定随访时间。

IgA肾病病理分型采用Hass分型^[6]和牛津分型^[7]。高血压病标准：收缩压≥140 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg。血糖指标：空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG) 3.9~6.0 mmol/L为正常；FPG 6.1~6.9 mmol/L为空腹血糖受损；FPG≥7.0 mmol/L考虑糖尿病。

首要观察指标：完全缓解和部分缓解；次要观察指标：达到缓解所需时间、复发次数、他克莫司给药剂量和药物不良反应。具体定义: (1) 治疗抵抗, 他克莫司治疗6个月后，24 h尿蛋白定量仍＞1 g；(2) 完全缓解, 治疗后24 h尿蛋白定量＜0.3 g；(3) 部分缓解, 治疗后24 h尿蛋白定量下降≥50%，但仍≥0.3 g；(4) 达到缓解所需时间, 从治疗开始到蛋白尿初次缓解所需的时间；(5) 复发, 在他克莫司减量或停用时出现24 h尿蛋白定量≥1 g。

应用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计量资料以x±s表示，两组间比较采用配对t检验。检验水准(α)为0.05。

共纳入患者9例，其中男性2例、女性7例，平均年龄(29.33±10.83) 岁。肾脏穿刺时，患者的24 h尿蛋白定量均＞1 g，病理确诊均为IgA肾病。在开始给予药物治疗前，3例患者已有高血压(5号、8号和9号)。所有患者血糖均正常。7例患者接受RAS阻断剂治疗，并贯穿治疗始终；1例患者(6号)尝试RAS阻断剂治疗后出现低血压情况而停用；1例患者(7号)因RAS阻断剂生殖毒性而弃用。所有患者均给予糖皮质激素治疗，初始给药剂量因患者24 h尿蛋白定量和一般情况各异，治疗时间均持续6个月，6个月后均无明显治疗效果；其中3例患者(1号、2号和5号)接受过MMF治疗(0.75 g，每日2次，3个月)，但无治疗效果；9号患者在给予他克莫司治疗前接受过雷公藤、环孢素A、CTX治疗，均无明显效果。具体情况见表 1。

表 1 (Tab 1)

表 1 他克莫司治疗前患者基本临床资料

表 1 他克莫司治疗前患者基本临床资料

给予6个月的他克莫司治疗后，6例患者完全缓解，2例部分缓解，1例治疗抵抗。他克莫司的起始给药剂量为(1.89±0.33) mg，血药浓度经治疗前期调整，维持在有效浓度内(5~10 ng/mL)。大部分治疗缓解的患者在给予他克莫司1~2个月内即可达到缓解。4号患者在给予他克莫司治疗6个月后，蛋白尿有所改善，但未达到部分缓解指标，用药12个月后达到部分缓解。治疗6个月后，纳入患者的24 h尿蛋白定量下降[(3.05±1.35) g vs (0.85±1.54) g，P=0.003]，血清白蛋白水平升高[(27.00±8.37) g/L vs (37.33±8.08) g/L，P=0.006 2]，血清肌酐水平无明显变化[(87.33±45.60)μmol/L vs (88.11±51.91) μmol/L，P=0.846]。具体情况见表 2。

表 2 (Tab 2)

表 2 他克莫司的治疗效果和复发情况

表 2 他克莫司的治疗效果和复发情况

经过(26.38±16.12) 个月的随访，蛋白尿缓解的患者中无新发高血压病例出现，但5号患者需增加其他类降压药物才可使血压控制正常，表现为高血压加重；无感染、血糖异常和肝功能异常的病例出现。目前8例治疗缓解患者的他克莫司给药剂量为(0.88±0.35) mg，其中3例患者在上呼吸道感染后出现蛋白尿复发(表 2)，予以增加激素剂量(增加原剂量的25%~50%)，根据血药浓度调整他克莫司剂量，同时予以抗感染对症治疗后，蛋白尿再次获得缓解。

降低尿蛋白水平在IgA肾病的治疗中占有重要地位。RAS阻断剂被认为是降低IgA肾病患者尿蛋白水平的重要治疗措施^[8]，2012年的KDIGO肾小球肾炎临床实践指南也将RAS阻断剂作为IgA肾病治疗的一线推荐药物，但对于存在大量蛋白尿的患者来说，仅仅依靠RAS阻断剂，较难将24 h尿蛋白定量控制在1 g以下，对于这一类患者，激素的使用可使他们获益^[9]。但仍有部分患者表现为激素抵抗或依赖，处理这一类IgA患者十分棘手。

他克莫司作为一种强效的钙调磷酸酶抑制剂，在肾病综合征类疾病的治疗中疗效各异^[10-14]。他克莫司治疗膜性肾病的经验较多，国内的一项多中心随机对照试验(RCT)研究显示：激素联合他克莫司的长期治疗效果与激素联合CTX类似，但近期疗效可能更优于CTX^[12]；在治疗微小病变肾病方面，也有研究表明激素联合他克莫司的长期治疗效果与激素联合CTX类似^[13]；近期的研究表明他克莫司对于激素治疗抵抗的局灶节段性肾小球硬化有效^[14]。他克莫司治疗膜增生性肾小球肾炎和系膜增生性肾小球肾炎的研究较少，具体治疗效果不清。目前，他克莫司在治疗IgA肾病方面的临床研究也较少，Zhang等^[4]在一项观察性研究中，共纳入了14例激素治疗抵抗的IgA肾病患者(24 h尿蛋白定量＞3.5 g)，给予他克莫司治疗后，有9例患者得到缓解；并通过机制研究证明他克莫司可以稳定足细胞骨架结构，从而减少蛋白尿。Kim等^[15]进行了一项共纳入40例轻中度蛋白尿IgA肾病患者的RCT研究，随访3个月，也发现他克莫司有减轻蛋白尿的作用。本研究中共纳入9例激素治疗抵抗的IgA肾病患者，经他克莫司治疗后8例获得缓解，最短随访时间为15个月，3例出现蛋白尿复发。钙调磷酸酶抑制剂在治疗肾病方面的不足主要集中在药物依赖性和疾病复发方面。我们通过长期的随访表明，对于难治性IgA肾病，给予他克莫司获得临床缓解后，长期低剂量的他克莫司单药维持性治疗可减少蛋白尿的复发，避免二次打击，使患者获得较好的预后。同时，有研究表明，MMF可使中国人群的IgA患者受益^[16]，本研究中有3例患者使用MMF无明显改善，给予他克莫司治疗后蛋白尿缓解，这或为此类患者提供了一种新的治疗方法。纳入的9例患者中，仍有1例患者表现为他克莫司治疗抵抗，该患者在前期治疗中，应用大量的免疫抑制剂治疗，均未见明显效果，给予他克莫司治疗后仍无疗效，表现为治疗抵抗，其后随着血清肌酐水平的进一步升高，发展为终末期肾病。

他克莫司的主要不良反应为感染、肝脏毒性、高血压、血糖异常。本研究中，出现了1例高血压加重的病例，但无其他方面不良反应病例的出现，可能与纳入患者病例数较少和年龄较轻有关。治疗后的复发问题可能是他克莫司治疗IgA肾病所遇到的难题，本研究中，所有患者均未停用他克莫司，大部分患者采用他克莫司低剂量单药维持治疗措施。获得缓解的8例患者中，有3例在上呼吸道感染后复发，经调整激素和他克莫司剂量重新获得缓解。特别是4号患者，出现2次复发，且随访24个月后他克莫司剂量较起始用量减量较少，可能表现为他克莫司治疗依赖，对于此类患者的处理可能更为复杂。根据我们的经验，他克莫司的减药应该是缓慢的，且应在低剂量维持1~2年后才应考虑停药，以减少复发。

综上，他克莫司可使激素治疗无效的IgA肾病患者获得蛋白尿缓解，且不良反应少，可以改善患者预后。