原发性肝癌 (简称肝癌) 是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一。外科手术切除治疗是肝癌根治性治疗的主要手段，但大部分患者就诊时往往已处于中晚期，因而手术切除率非常低^[1]。经导管肝动脉化疗栓塞 (transcatheter arterial chemoembolization，TACE) 目前公认为中晚期肝癌患者的首选治疗方法^[2]。但是TACE并不能使肿瘤完全坏死，而且在肝癌发生和发展过程中，机体免疫功能受到干扰和抑制，识别、清除肿瘤细胞的能力下降，因此提高TACE术后患者的免疫功能对于中晚期肝癌患者的预后有着重要作用^[3-4]。脾多肽是一种由健康小牛脾脏提取物制成的活性肽类，可以提高患者的免疫力，改善患者的症状。目前有关脾多肽联合TACE治疗肝癌的研究报道很少，赵玉山等^[5]报道了脾多肽注射液联合TACE治疗肝癌的短期疗效及其对免疫功能的影响，但未涉及其能否改善患者的远期生存。本研究对脾多肽注射液联合TACE治疗中晚期肝癌的疗效进行了探讨，现报告如下。

选取2013年6月至2015年1月在我院接受治疗的肝癌患者60例。入选标准：(1) 肝癌的诊断符合中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》^[6]；(2) 肿瘤分期按巴塞罗那肝癌临床分期 (Barcelona clinic liver cancer，BCLC) 为B期，所有患者均无手术切除及肝移植指征；(3) 肝功能分期按Child-Pugh分级标准为A级；(4) 治疗期间，除使用抗病毒、保肝药物外，未使用其他抗肿瘤、提高免疫力的药物。排除标准：(1) 存在严重的心脏、肝脏、肾脏、肺功能异常等症状；(2) 存在肝脏外器官转移；(3) 既往接受过放疗、化疗或局部微创治疗。按随机数表法将60例患者分为脾多肽组30例和对照组30例。脾多肽组男性16例，女性14例；年龄31~65岁，平均 (41.60±8.76) 岁。对照组男性17例，女13例；年龄34~68岁，平均 (43.13±8.84) 岁。两组病例在年龄、性别、肿瘤分期、肝功能分期等方面差异无统计学意义，具有可比性。本研究经第二军医大学东方肝胆外科医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

脾多肽组和对照组患者均行TACE治疗，按Seldinger法，在右股动脉腹股沟韧带处经皮穿刺插管，在X线电视监视下将导管送入腹腔干动脉造影，明确腹腔动脉各分支的解剖位置，再行超选择插管技术，将导管送入肝癌肿块所在肝叶，经导管注入化疗药物 (吡柔比星、羟基喜树碱)，然后注入5~20 mL超液化碘油和明胶海绵等栓塞剂，堵塞肿瘤供血动脉使肿瘤缺血坏死。术后进行常规保肝、补液等治疗。每4周重复治疗1次，一般2次。脾多肽组在TACE手术当日就开始给予脾多肽注射液6 mL (吉林丰生制药有限公司，2 mL/支，批号：H22026497；溶入250 mL 0.9%生理盐水中) 静脉滴注，每日1次，连用14 d。

在治疗前1 d及第2次TACE治疗结束后1个月，分别对患者的临床症状进行问卷调查，根据Karnofsky功能状态 (KPS) 评分标准来评价患者的生活质量。

分别在治疗前以及治疗结束后1个月采血，用流式细胞术检测各组外周血T细胞亚群CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺，计算CD4⁺/CD8⁺的水平。

参照RECIST 1.1标准，依靠影像学在治疗结束后1个月时评估临床疗效。完全缓解 (CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结 (包括靶结节和非靶结节) 短直径减少至 < 10 mm；部分缓解 (PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%；疾病进展 (PD)：直径之和相对增加至少20%，除此之外满足直径之和的绝对值增加至少5 mm (出现1个或多个新病灶也视为疾病进展)；疾病稳定 (SD)：靶病灶减小的程度没达到PR水平，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。客观有效率为CR和PR患者所占比率之和。

不良反应参照美国国立癌症研究所标准，比较两组患者术后恶心、呕吐、发热以及出现Ⅱ度骨髓抑制等不良反应的发生率。

所有患者进行随访，随访时间至2015年6月。计算两组的1年生存率和2年生存率。

采用SPSS 17.0软件进行数据处理。计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验。计数资料以百分率表示，两组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。检验水准 (α) 为0.05。

治疗前及治疗后分别对患者的临床症状进行问卷调查，结果显示脾多肽组KPS评分与对照组相比提高，两组差异有统计学意义 (P < 0.05，表 1)。采用RECIST 1.1标准进行近期疗效评价，结果显示脾多肽组的客观有效率为63.3%，对照组为33.3%，两组差异有统计学意义 (P < 0.05，表 1)。

表 1 (Tab 1)

表 1 两组患者治疗后的KPS评分和近期疗效比较 N=30 组别 KPS评分a 近期疗效 上升n 稳定n 下降n 提高率 (%) CRn PRn SDn PDn 客观有效率 (%)  脾多肽组 23 4 3 76.7* 0 19 7 4 63.3*  对照组 13 8 9 43.3 0 10 9 11 33.3     a: KPS评分增加 > 10分为上升，减少 > 10分为下降，在10分内为稳定. KPS: Karnofsky功能状态；CR: 完全缓解；PR: 部分缓解；SD: 疾病稳定；PD: 疾病进展. *P < 0.05与对照组比较

表 1 两组患者治疗后的KPS评分和近期疗效比较

两组患者治疗前后免疫学指标的变化见表 2。脾多肽组患者治疗后T细胞亚群中的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺比值较治疗前均升高，差异有统计学意义 (P < 0.05)，而对照组治疗前后差异无统计学意义。

表 2 (Tab 2)

表 2 两组患者免疫学指标的比较 n=30, x±s 组别 治疗前 治疗后 CD3+ (%) CD4+ (%) CD8+ (%) CD4+/CD8+ CD3+ (%) CD4+ (%) CD8+ (%) CD4+/CD8+  脾多肽组 57.90±2.60 34.80±2.62 26.70±3.40 1.32±0.21 64.70±3.06* 39.30±3.23* 24.50±4.00* 1.64±0.32*  对照组 59.00±3.27 34.50±2.27 26.00±3.94 1.35±0.16 60.80±5.14 34.00±2.00 26.60±3.47 1.30±0.17     *P < 0.05与治疗前比较

表 2 两组患者免疫学指标的比较

脾多肽组患者的恶心、呕吐等消化道症状以及Ⅱ度以上骨髓抑制发生率均低于对照组，差异有统计学意义 (P < 0.05)；两组患者发热、肝功能损害的发生率差异无统计学意义。脾多肽组患者的1年生存率为53.3%，对照组为43.3%，两组差异无统计学意义；脾多肽组患者的2年生存率为40.0%，对照组为13.3%，两组差异有统计学意义 (P < 0.05)。见表 3。

表 3 (Tab 3)

表 3 两组患者的不良反应发生率和生存率 N=30, n (%) 组别 不良反应发生率    生存率 发热 恶心、呕吐 Ⅱ度以上骨髓抑制 肝功能损害 1年 2年  脾多肽组 21 (70.0) 8 (26.7)* 5 (16.7)* 19 (63.3)    16 (53.3) 12 (40.0)*  对照组 23 (76.6) 18 (60.0) 12 (40.0) 18 (60.0) 13 (43.3) 4 (13.3)     *P < 0.05与对照组比较

表 3 两组患者的不良反应发生率和生存率

肝癌具有恶性程度高、病死率较高、手术切除率低的特点，由于其发病比较隐匿，大部分患者就诊时已处于中晚期，失去了手术根治的机会，TACE是这部分无法手术切除的肝癌患者及一些术后复发的中晚期肝癌患者的常用治疗方法^[7]。肝癌组织的血液供应几乎全部来自肝动脉，仅肿瘤周边部分接受门静脉的血液供应，经TACE阻断肝动脉血流后，肝癌组织血液灌注量减少约90%~95%，从而阻断肿瘤的生长，达到很好的治疗效果。但TACE治疗后肿瘤并不能完全坏死，在患者免疫功能低下的情况下易导致复发，因此，在TACE治疗的同时提高患者的免疫功能，是肝癌综合治疗的重要思路之一^[3-5]。

脾多肽注射液是提取自健康小牛脾脏的免疫调节剂，含有多肽、氨基酸等物质，具有激活和增强机体非特异性免疫功能的作用，能够促进T淋巴细胞成熟并可使未致敏淋巴细胞激活成为致敏淋巴细胞，还可增强细胞表面抗原的表达、促进NK细胞的细胞毒活性、调节淋巴细胞和巨噬细胞功能，从而提高机体的免疫功能^[8-9]。

本研究结果显示，中晚期肝癌患者经TACE治疗后，全身功能状态得到改善，经过治疗后对照组有13例患者的KPS评分上升，而脾多肽联合TACE组KPS评分上升者达到23例，可见脾多肽能改善TACE术后患者的生活质量。本研究中，脾多肽组CR+PR的患者共19例，总效率为63.3%，而对照组总有效率为33.3%，表明脾多肽联合TACE治疗中晚期肝癌的近期疗效优于单纯TACE。同时本研究表明，对照组患者术后的CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺略下降，而加用脾多肽后，患者的CD3⁺、CD4⁺水平特别是CD4⁺/CD8⁺的比值升高，与术前相比差异有统计学意义，证实了脾多肽可改善肝癌患者的免疫功能。同时脾多肽组还能明显改善TACE术后出现的恶心、呕吐的症状，降低Ⅱ度以上的骨髓抑制的发生率。随访发现，脾多肽组患者的2年生存率为40.0%，高于对照组 (13.3%)，说明脾多肽联合TACE治疗也能延长患者的远期生存时间。

综上所述，本研究采用脾多肽联合TACE治疗中晚期肝癌取得了较为满意的近期疗效和中远期疗效。TACE能控制肿瘤的生长，而脾多肽能提高机体的免疫力，两者联合治疗对患者生活质量的改善和生存率的提高有重要意义。