宫颈癌是致命的恶性肿瘤之一，发病率占女性常见恶性肿瘤的第4位，全球每年约有26万患者因此死亡，其中84%以上发生在发展中国家，包括我国^[1-2]。宫颈鳞癌是宫颈癌中最常见的类型，由宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)不断发展形成，此发展过程与高危型人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)的持续感染密切相关^[3]。2016年，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)指南提出，CIN Ⅰ不能被称为癌前病变，因为大部分CIN Ⅰ在6年内可自然消退^[4]。世界卫生组织(WHO)指南推荐对于阴道镜下活组织检查(以下简称活检)确诊的CIN Ⅱ及以上病变，首选宫颈环形电切除术(loop electrosurgical excision procedure, LEEP)治疗，其次使用消融术治疗，包括冷冻、激光、冷凝等，治疗后1年内行HPV检测^[5]。该指南并未将全子宫切除术作为CIN的首选治疗方法，但临床上仍有部分CIN患者由于病毒感染、肿瘤家族史或者合并其他妇科疾病等原因接受行全子宫切除术治疗。本研究回顾性分析第二军医大学长海医院收治的行全子宫切除术的CIN患者的临床资料，探讨全子宫切除术在CIN治疗中的作用与价值。

收集2009年1月至2016年12月第二军医大学长海医院收治的因CIN行全子宫切除术的283例患者的临床资料，患者年龄31~76岁，平均(49.3±9.0)岁，孕次1~8次，产次1~5次。其中206例在行全子宫切除术前已行LEEP治疗(术前LEEP组)，28例阴道镜下活检后未行LEEP治疗而直接行全子宫切除术(活检组)，49例阴道镜活检后未行LEEP治疗、在手术中先行LEEP治疗然后行全子宫切除术(术中LEEP组)。

回顾性分析283例患者的临床资料，对患者年龄、绝经状况、孕产次、吸烟史、肿瘤家族史、手术前及手术后病理结果、手术方式等行统计分析，并对接受全子宫切除术的原因进行随访。

所有标本均由我院病理科3名副主任医师诊断或复核。为方便统计，根据WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类中宫颈癌前期病变的命名及分级变化将不同命名方式进行了转化, 采用二级分类法代替三级分类法，即低级别上皮内病变(low grade intraepithelial lesion，LSIL)和高级别上皮内病变(high grade intraepithelial lesion，HSIL)，前者包括CIN Ⅰ及轻度不典型增生等，后者包括CIN Ⅱ、CIN Ⅲ、原位癌等^[6]。参考国内外相关文献，将全子宫切除标本中存在CIN或浸润癌等病变定义为病灶残留^{[3, 7]}，病理结果提示慢性炎则定义为LEEP术后治愈。

采用SPSS 22.0软件进行数据分析。根据资料所满足的统计学条件，计量资料采用Student t检验或Mann-Whitney检验进行组间比较，计数资料采用χ²检验或Fisher确切概率法进行组间比较。将各变量纳入logistic多因素分析回归模型，计算相关风险因素。检验水准(α)为0.05。

术前LEEP组、活检组、术中LEEP组3组患者全子宫切除术前及术后的病理结果见表 1。根据术前、术后病理结果比较，术前LEEP组治愈率35.92%(74/206)，病灶残留率64.08%(132/206)，病理降级率63.11%(130/206)，病理升级率3.88%(8/206)，其中发现癌变2例(漏诊率0.97%)，分别为阴道癌1例和输卵管癌1例；活检组手术前后病理诊断一致率为57.14%(16/28)，病理降级率35.71%(10/28)，病理升级率7.14%(2/28)，术后发现浸润癌1例(漏诊率3.57%)；术中LEEP组病灶残留率为40.82%(20/49)，病理降级率65.31%(32/49)，病理升级率8.16%(4/49)，术后发现浸润癌2例(漏诊率为4.08%)，此2例患者因术中冰冻未提示癌变，遂于术后行子宫旁及盆腔淋巴结清扫二次扩大手术。

表 1 (Tab 1)

表 1 术前LEEP、活检、术中LEEP组全子宫切除术后病理分级 Tab 1 Pathology after total hysterectomy in pre-operative LEEP, biopsy, intra-operative LEEP groups n Hysterectomy Pre-operative LEEP group Biopsy group Intra-operative LEEP group Negative LSIL HSIL Total LSIL HSIL Total Negative LSIL HSIL Total Negative 1 9 64 74 0 2 2 2 5 22 29 LSIL 4 6 57 67 1 8 9 0 1 5 6 HSIL 1 1 61 63 1 15 16 2 0 10 12 Cancer 0 1 1 2 0 1 1 0 0 2 2 Total 6 17 183 206 2 26 28 4 6 39 49 LEEP: Loop electrosurgical excision procedure; LSIL: Low-grade intraepithelial lesion; HSIL: High-grade intraepithelial lesion

表 1 术前LEEP、活检、术中LEEP组全子宫切除术后病理分级 Tab 1 Pathology after total hysterectomy in pre-operative LEEP, biopsy, intra-operative LEEP groups

美国阴道镜和宫颈病理学会(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, ASSCP)指南^[4]指出LSIL有很高的自然消退率，对其治疗多采用保守观察的方式，而HSIL有发展成浸润癌的高风险，一经诊断一般需进行治疗。故本研究选择LEEP术后病理提示HSIL行全子宫切除术的183例患者为研究对象分析影响全子宫切除术后病理残留的因素，其中119例患者术后发现残留病灶，64例患者无残留病灶。分别对年龄、孕产次、流产次数、术前病理累及腺体与否、切缘、绝经年限、HPV感染及肿瘤家族史等情况行单因素分析，结果显示年龄、绝经年限与病灶残留有关(P < 0.05，表 2)。其中因时间跨度长及病历书写等原因，HPV感染情况只说明有无感染，无法区分高危分型及是否高危感染。

表 2 (Tab 2)

表 2 影响全子宫切除术后病灶残留情况的单因素分析 Tab 2 Univariate analysis of lesion remaining after hysterectomy Variable Present N=119 Absent N=64 P value Age(year) x±s 46.87±7.87 49.77±8.71 0.027 Median (P25, P75) 46 (41, 51) 49(43, 55) Pregancy times x±s 3.22±1.85 3.33±1.40 0.234 Median (P25, P75) 3(2, 4) 3(2, 4) Partus times x±s 1.55±0.76 1.73±1.09 0.562 Median (P25, P75) 1(1, 2) 1(1, 2) Abortion times x±s 1.66±1.61 1.59±1.23 0.639 Median (P25, P75) 1(1, 2) 1(1, 2) Menopause time t/year x±s 1.57±4.18 3.78±7.17 0.006 Median (P25, P75) 0(0, 0) 0(0, 5) HPV infection n(%) 55(46.2) 38(59.4) 0.090 Family history of cancer n(%) 20(16.8) 14(21.9) 0.401 Glands involved n(%) 96(80.7) 46(71.9) 0.173 Cone margin status n(%) 38(31.9) 14(21.9) 0.150 HPV: Human papilloma virus

表 2 影响全子宫切除术后病灶残留情况的单因素分析 Tab 2 Univariate analysis of lesion remaining after hysterectomy

将全部变量纳入logistic回归模型，采用向前Wald法构建最佳多因素风险模型，结果显示绝经年限(P=0.02)是病灶残留的独立影响因素，随着绝经年限的增加，病灶残留的风险降低；累及腺体和边缘阳性是影响病灶残留的相关风险因素，但差异无统计学意义(P＞0.05，表 3)。

表 3 (Tab 3)

表 3 影响全子宫切除术后病灶残留情况的多因素分析 Tab 3 Multivariate analysis of lesion remaining after hysterectomy Variable β SE Wald P value HR 95% CI Menopause time -0.068 0.029 5.436 0.020 0.934 (0.882, 0.989) Glands involved 0.353 0.377 0.877 0.349 1.423 (0.680, 2.981) Cone margin status 0.411 0.378 1.186 0.276 1.509 (0.720, 3.163) SE：Standard error; HR: Hazard ratio; CI: Confidence interval

表 3 影响全子宫切除术后病灶残留情况的多因素分析 Tab 3 Multivariate analysis of lesion remaining after hysterectomy

283例患者中，36例患者经医师建议行全子宫切除术，包括合并子宫肌瘤14例、子宫增大1例、可疑早浸11例，以及因宫颈萎缩、穹隆展平等难行宫颈锥切术10例。其余244例皆为患者要求切除子宫，其原因包括多次宫颈锥切术后仍有病变残留、HPV的持续感染、肿瘤家族史等。

CIN是宫颈癌的癌前病变，过去多采用CIN Ⅰ、CIN Ⅱ、CIN Ⅲ对其病变程度进行分级^[8]，2012年ASSCP提出用两级分类法代替三级分类法来命名宫颈鳞状细胞癌前病变，即LSIL和HSIL^[9]。2014年WHO采用了这一命名方法，其中LSIL包括CIN Ⅰ及轻度不典型增生等，HSIL包括CIN Ⅱ、CIN Ⅲ、原位癌等^[6]。有证据表明，规范筛查系统的建立导致宫颈癌的发病率明显下降^[10]，同时这一进展也与宫颈癌前病变治疗的增加有关^[11]。

目前CIN的治疗手段主要是破坏或者切除转化区^[12]，切除方法包括LEEP、宫颈冷刀锥切术(冷刀锥切)及全子宫切除术等^[13]。Martin-Hirsch等^[14]对包括LEEP、冷刀锥切、激光消融等7种治疗方法在内的的29项研究进行了系统评价，发现LEEP术后的复发率较其他几种方法显著降低，并且能够提供可靠的组织学标本用于诊断。本研究根据是否行LEEP将患者分为了3组，阴道镜活检后直接行全子宫切除术(活检组)的患者术前、术后病理诊断一致率为57.14%(16/28), 并发现了浸润癌的漏诊，该结果提示被认为是“金标准”的宫颈活检的组织学评估也存在较大程度的误差^[15]，除了活检检出可疑浸润癌而直接行全子宫切除术外，应优先考虑行LEEP明确诊断，防止误诊、漏诊^[16]。全子宫切除术中同时行LEEP(术中LEEP组)的患者中有2例浸润癌患者漏诊，再次说明应先行LEEP诊断及治疗。术前LEEP组的患者LEEP术后治愈率为35.92%(74/206)，病灶残留率64.08%(132/206)，病理降级率63.11%(130/206)，病理升级率3.88%(8/206)。术中LEEP组的残留率为40.82%(20/49)，病理降级率65.31%(32/49)。结果显示两组的病理降级率均高于60%，提示LEEP对于宫颈病变的防治可能有重要的作用。而两组病灶残留率均高于朱城程等^[7]报道的38.51%，提示LEEP术后仍存在较高的病灶残留，所以全子宫切除术对LEEP术后复发、癌变是一项可靠的补充治疗方法。然而全子宫切除术同时行LEEP的患者中有2例因浸润癌行二次扩大手术，说明无论是否行全子宫切除术，也应在术前先行LEEP明确诊断及治疗。

LEEP术后是否需要进一步行全子宫切除术、切除全子宫的适应证有哪些也是现阶段要考虑的问题。目前临床上考虑实行子宫全切术的人群主要包括：锥切术后切缘阳性者；年龄较大，无生育要求者；绝经妇女；再次行锥切术困难的患者；依从性、随访条件差、心理负担重的患者；有其他手术指征的患者等^[17]。然而全子宫切除术作为根治性的手术，其造成的生理及心理上负面结果也是不可逆的。因此预测LEEP术后病灶残留的危险因素对于保守治疗或进一步手术治疗有着重要意义。Ayhan等^[18]研究认为锥切术切缘阳性是病灶残留的危险因素，切缘阳性的患者可考虑手术治疗。张倩雯等^[19]研究发现累及腺体的患者表现出更高的术后复发率，应加以重视。Kang等^[3]指出HPV16、18基因型是LEEP术后病灶残留行全子宫切除术的可靠预测因子。本研究对影响LEEP术后病灶残留的危险因素进行了多因素分析，发现累及腺体与否、切缘是否阳性、是否有HPV感染、是否有肿瘤家族史、孕产次、流产次数不是LEEP术后病灶残留的独立危险因素，此结果与谢安龙和何春妮^[20]的研究结果相同。提示病变累及腺体、切缘阳性、HPV感染、家族史、孕产次、流产次数等并不能预测病灶残留，不能作为行全子宫切除术的诊断依据。但本研究中并未对HPV感染进行分型，故需要进一步的实验论证。本研究发现绝经年限是病灶残留的独立影响因素(P=0.02)，提示随着绝经年限的增加，病灶残留风险下降；病变累腺、边缘阳性提示为病灶残留的相关危险因素，但无统计学意义，此结果可能与研究样本量不足有关，需要更大样本量的研究进一步确定。因此，对于绝经年限长、LEEP术后病理提示HSIL的患者可暂不考虑行全子宫切除术，进行正规的复查与随访，发现病变复发可行再次锥切术；而未绝经或绝经年限短的HSIL患者，需综合分析多方面因素，特别是合并病变累及腺体、边缘阳性时，必要时可优先选择全子宫切除术；若患者有生育及保证器官功能完整性的要求，则更加需要有较高的依从性，进行严密的随访。

综上所述，全子宫切除术对于防止宫颈癌前病变的复发及降低浸润癌的发病率有重要作用。根据ASCCP指南，LSIL是急性HPV感染的表现，有较高的概率恢复为正常组织^[21-22]，目前对这些病例建议观察而不是治疗，若LSIL持续2年以上，继续随访或治疗都是可以接受的；对于明确诊断为HSIL的患者，认为其具有侵袭性癌的前兆风险，所以除非孕妇、青少年等特殊情况，一经诊断需立即治疗^[23]。全子宫切除术用于HSIL的首选治疗仍是不被接受的，但在病灶复发或者病灶持续性存在的情况下可考虑使用^[24]。全子宫切除术的选择可建立在年龄、感染HPV分型、累及腺体、切缘阳性、绝经年限等因素的综合考虑下，制定出个体化的管理方案。对于未绝经和绝经年限短的患者，如若筛查机会少，随访条件缺乏，在诊断性切除后可优先选择全子宫切除术。但是全子宫切除术的临床价值仍需要更大样本量的试验进行分析验证及疾病复发的随访。