脑腱黄瘤病(cerbrotendinous xanthomatosis, CTX)是一种少见但可治的常染色体隐性遗传病，编码固醇-27-羟化酶的CYP27A1基因突变引起胆固醇代谢障碍，使胆固醇沉积于脑、肌腱(跟腱最常见)和肺部等造成损害。目前对于CTX的认识仅靠少数病例报道，国内尚未见该病的系统性分析，国外亦少见。

1 资料和方法 1.1 资料来源

以“脑腱黄瘤病”、“脑腱性黄素瘤病”、“脑腱性黄瘤病”等为关键词，检索2003年至2016年3月中国知网(CNKI)、万方知识服务平台、维普数据库等国内主要数据库，共检出26篇文献。删去内容不符及重复的会议文章，共有16篇文献报道来自16个家系共18例CTX患者资料；再结合安徽中医药大学神经病学研究所附属医院确诊的1例患者资料，最终得到17个家系19例CTX中国患者的资料。

1.2 分析指标

回顾性分析这19例CTX中国患者的性别、发病年龄、确诊年龄、首发症状、主要神经系统症状和非神经系统症状、头颅磁共振成像(CMRI)、病理和基因检测结果以及主要生化指标等特点。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。连续型数值型变量用x±s形式表示。

2 结果 2.1 CTX患者的临床特征

19例CTX患者中男性9例、女性10例。发病年龄6~38岁，平均(18.47±12.09)岁。CTX患者被确诊的年龄为18~52岁不等，平均(35.11±8.69)岁。CTX诊断周期3~39年，平均(16.68±12.62)年。CTX的首发症状主要是白内障(5例，26.31%)、双跟腱肿物(5例，26.31%)、智力下降(4例，21.05%)等。CTX的复杂性不仅表现为多系统损害，而且其神经系统症状多样。19例患者主要以行走不稳和智力低下为神经系统首发症状，分别有8例(42.11%)和6例(31.58%)，详见表 1。本组患者中表现出神经系统症状的有行走不稳18例(94.74%)，智力低下14例(73.68%)，记忆力下降7例(36.84%)，痉挛性截瘫4例(21.05%)，饮水呛咳4例(21.05%)，精神行为异常3例(15.79%)，周围神经损害、小脑性共济失调和言语不清各2例(10.53%)。

非神经系统症状中双跟腱肿物15例(78.95%)，白内障10例(52.63%)，高足弓6例，胆囊结石3例，双肾结石2例，腹泻和血胆固醇水平增高各1例。值得注意的是，非神经系统症状中既有白内障又有双跟腱肿物的患者有9例(47.37%)，而白内障常在10岁以前出现，属青少年期白内障，比双跟腱肿物出现的早。跟腱部肿物的特点是随病程进展逐渐增长，质硬，活动度差。

2.2 CTX的影像、病理、生化、基因及家族史特点

CTX的头颅影像学表现典型但缺乏特异性，19例患者中有16例CMRI出现典型的双侧小脑齿状核对称性异常信号，多数表现为T₁WI低信号，T₂WI高信号。脑腱黄瘤肉眼观：淡黄色(灰白)组织块、实性、质韧、无包膜、无坏死；镜下观：在致密纤维结缔组织中可见片灶状脂质泡沫细胞、多核巨细胞及棒状和放射状胆固醇结晶，细胞无明显异型性和核分裂象。电镜见大量胆固醇结晶是CTX黄色瘤病理的典型表现，有特征性意义。本组中16例有典型的病理表现，其余3例未行病理检查。19例患者中血脂水平正常者共7例，有3例总胆固醇水平升高，分别为6.80、6.72、5.90 mmol/L，升高幅度较小(正常上限值是5.20 mmol/L)。2例三酰甘油水平升高，分别为6.08、5.73 mmol/L，升高幅度较正常上限1.70 mmol/L大。未见血胆固醇或三酰甘油水平降低的报道。CTX血浆胆甾烷醇水平通常升高，19例中仅1例行此检测。值得一提的是，19例患者中有3例血总胆汁酸水平升高，分别为12.60、15.10和14.70 μmol/L(正常为0~9.67 μmol/L)。基因及家族史方面，尽管19例CTX患者中只有8例行CYP27A1基因检测，但是均发现突变，且1号、2号和5号外显子突变较多。通过分析家族史，可发现这19例均见于非近亲家庭。见表 2。

3 讨论

Pilo-de-la-Fuente等^[17]分析了1992年至2011年西班牙确诊的来自19个家系的25例CTX患者临床资料，其诊断周期平均19年，这与本研究统计结果的(16.68±12.62)年相近。可见，国内外医生对CTX的诊断均存在“滞后”现象，可能是由于该病涉及多系统，而且医生对该病的了解仅靠少数个案报道。

CTX致病基因CYP27A1位于2号染色体q33-qter区，该基因突变导致固醇-27-羟化酶活性减低或消失，胆固醇转化为胆汁酸途径受阻，胆固醇沉积于肌腱和脑等。CYP27A1基因共有9个外显子，有50余种突变。中国人CYP27A1的1号、2号和5号外显子突变较多。这与Yoshinaga等^[18]报道的“6~8号外显子突变较多，少见9号外显子突变”不同。CTX虽是胆固醇代谢障碍引起其异常沉积，但是血胆固醇水平可以不升高甚至降低。CTX患者脑脊液胆固醇和胆甾烷醇水平往往增高，但非常规检查，所以一些病例中亦缺失数据。另外，通过分析家族史可发现这19例均见于非近亲家庭，国外报道中亦少见于近亲家庭。影响固醇-27-羟化酶合成的因素很多，CTX遗传学方面还可以做更深层次的研究；国内外大数据分析CTX的家族史也有待研究。

中国人CTX的首发症状多为白内障和双侧跟腱部肿物，然而，国外有文献报道CTX患者最早以儿童期腹泻和青少年期白内障等非神经系统表现为主；而后逐渐出现肌腱黄色瘤(跟腱最多见)^[19]。通常这些症状出现后几年甚至十几年才出现神经系统症状^[20]，至此CTX才被确诊。中国尚未见以腹泻为首发症状的CTX病例报道，原因较复杂，可能是国内外饮食习惯不同，或医生病史采集时未问及腹泻情况。19例CTX患者中，以行走不稳为神经系统首发症状的有8例(占42.11%)。行走不稳除了由于骨骼、关节等损害外，最常见的原因是神经系统病变。其中锥体系疾病引起的行走不稳多表现为肌力降低，如脑血管病等；而协调障碍性行走不稳多是锥体外系疾病的表现，以小脑性共济失调为代表。CTX行走不稳出现率高的原因主要与双跟腱肿物、小脑性共济失调、双下肢痉挛性截瘫有关。CTX的神经系统症状繁多而无特异性，仅靠神经系统表现做出该病的诊断相当困难，应该结合非神经系统症状及辅助检查等。相比于神经系统症状，非神经系统症状更具有特异性，尤其是双侧跟腱肿物(排除跟腱炎症、皮下软组织和肿瘤)和白内障。综上，当患者先后出现青少年期白内障、双跟腱肿物时，应该考虑到CTX。

观察19例CTX患者的头颅影像学发现，仅2例CMRI正常，其诊断周期分别为2年和5年，而且发病年龄相对较晚，约40岁。结果表明晚发但确诊早时头颅影像学可无异常。黄路等^[8]对1例口服鹅脱氧胆酸治疗的CTX患者进行随访，8个月后头颅影像学无变化，提示CTX的头颅损害不可逆。跟腱等部位黄色瘤的病理学检查是CTX诊断的“金标准”，也有人把病理同基因一起作为“金标准”。通常，黄色瘤在术前评估安全后，尽快手术切除。遗憾的是，手术切除黄色瘤后是否会复发尚未见追踪报道。

本文首次对中国人CTX的临床特点进行系统分析，但是该统计结果有局限性，实际多于19例，因为仍有被误诊、漏诊或确诊而未报道。CTX的平均诊断周期近17年，临床医师应该提高认识，尤其当患者出现青少年期白内障后又出现双跟腱肿物等非神经系统症状，再出现行走不稳、智力低下等神经系统症状时，应高度怀疑该病，尽早行病理、基因等检测，减少漏诊、误诊，做到早确诊、早治疗。