2. 第四军医大学生物医学工程系卫生装备教研室, 西安, 710032
2. Department of Health Equipment, Faculty of Biomedical Engineering, Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, Shaanxi, China
心肌梗死(myocardial infarction,MI)是当今世界的主要死因之一,其治疗策略因而成为心血管基础与临床研究领域的重要探索对象。尽管目前已有一些应对方案,MI仍然有着较高的急性期死亡率和远期并发症(如心力衰竭)发生率。心肌缺血可导致细胞缺氧及随后的一系列细胞级联反应,如活性氧水平的升高、内皮细胞的激活、损伤区域炎性趋化因子和细胞因子的产生,继而募集中性粒细胞及其他炎症细胞至梗死区域,最终产生急性心肌损伤[1]。上述病理性级联信号通路可进一步诱发氧化剂和蛋白水解酶的释放,导致心肌细胞死亡、内皮毛细血管损伤和梗死区域扩大[1]。虽然早期再灌注可减轻组织损伤,但心肌细胞的慢性丢失会迫使残余的正常心肌发生重构。心脏重构在初始阶段是维持正常心功能的适应性代偿机制,但最终会导致心肌纤维化、左心室扩大和心力衰竭[2]。毛细血管密度的降低是MI后心肌重构过程中的关键步骤,可作为新兴治疗策略的靶点。虽然目前对MI分子机制的研究取得了一定进展,但在MI相关的心力衰竭中,心肌细胞、细胞外基质和血管之间的分子信号通路所扮演的角色仍需进一步研究。
微小RNA(microRNAs, miRs)是一类在真核生物中发现的内源性非编码RNA,长约22个核苷酸。miRs可作用于靶基因的3’端非翻译区从而调控基因表达。基因组内约60%的基因由miRs调控,miRs可参与生理和病理状态下细胞间的信号转导[3]。这些内源性编码的miRs可对心血管系统产生一定影响,miRs的生物合成在正常心功能中发挥重要作用。同时miRs也参与心脏疾病的病理机制。例如,miR-21在心力衰竭中扮演了促炎因子的角色,且治疗性拮抗miR-21能够减缓失代偿性纤维化的进程[4]。与一般药物只作用于一条信号通路不同,miRs能同时调控多个下游分子,进而影响多条信号通路。研究表明,miR-29于MI后表达降低,可直接作用于编码胶原蛋白、原纤维蛋白和弹性蛋白的mRNA等多种参与心脏纤维化的分子,影响衰竭心脏中纤维瘢痕的形成[5]。miR-92a和miR-24亦是多种MI相关疾病的治疗靶点[6]。本文将重点讨论miRs对MI中心肌细胞存活及增殖活性的影响以及基于miRs的新兴治疗手段。
1 miRs在心肌细胞存活中的作用诱导心肌细胞存活是提高MI后心脏收缩功能的重要方法,而心肌细胞的存活与凋亡由多种保护性和抑制性miRs共同调控。
1.1 保护性miRs 1.1.1 miR-24据报道,miR-24对离体心肌细胞具有保护作用[6]。虽然miR-24在心肌细胞中的特异性表达对于胚胎发育期小鼠是致命的,但其过表达能减少MI后的梗死面积并改善心功能[7]。Wang等[8]证实miR-24在MI后的心脏中表达下调,其过表达可减少心脏成纤维细胞中转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的分泌以及信号转导分子2/3(mothers against decapentaplegic homolog 2/3,SMAD2/3)的磷酸化,从而抑制MI后的心脏纤维化。miR-24的心肌保护效应与其对促凋亡分子B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)样蛋白11(Bcl-2-like protein 11,Bim)的作用也具有密切联系[9]。然而,miR-24发挥缺血后调节作用的机制较为复杂:miR-24在MI后心肌细胞和成纤维细胞中的表达是下调的,但在体外培养的缺氧后心肌细胞中表达上调[9]。值得注意的是,miR-24还具有抗血管生成效应并可损害兴奋收缩耦联,抑制miR-24能促进缺血后新血管的形成并改善心脏功能[10]。miR-24拮抗剂可抑制内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)、内皮转录因子2(GATA binding protein 2,GATA-2)和丝/苏氨酸蛋白激酶4(p21 activated kinase 4,PAK4)的表达,从而改善小鼠MI后的恢复[10]。因此,对于以miR-24过表达作为MI的治疗策略尚存争议。
1.1.2 miR-214miR-214是一种在心脏遭受应激后表达上调的具有保护功能的miR[11]。其过表达有助于保护过氧化氢诱导的心肌细胞凋亡,而其缺失能加重缺血再灌注后的细胞死亡[12]。miR-214在心力衰竭患者体内表达升高,并可抑制X盒结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)介导的内皮细胞血管生成[11]。研究表明,miR-214的保护效应可由钠钙交换体1(sodium-calcium exchanger 1,NCX1)、亲环蛋白D(亦称为线粒体肽脯氨酰顺反异构酶F,cyclophilin D)和钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ型亚基δ(calcium/calmodulin-dependent protein kinase type Ⅱ subunit δ,CAMK2D)等介导。其中,NCX1能够诱导应激状态下的钙超载[12];cyclophilin D可调节线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)的开闭[13]。然而,另有证据提示miR-214在心肌细胞中的慢性特异性过表达可作用于组蛋白-赖氨酸/N-甲基转移酶EZH2(histone lysine/N-methyl transferaseEZH2),从而诱导扩张性心肌病[14]。造成上述分歧的原因虽尚未明晰,但综合来看,miR-214在MI后一过性表达能产生短期保护效应,而其长期、慢性的过表达会导致心肌细胞的病理改变。
1.1.3 其他保护性miRs体内外实验结果表明,miR-7a/b能够负性调控多聚(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]的表达,从而减少缺血再灌注诱导的心肌细胞凋亡[15]。miR-138过表达可通过丝裂原活化蛋白激酶3(mitogen-activated protein kinase 3,MLK3)/c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)/c-jun通路使心肌细胞抵抗慢性低氧损伤[16]。此外,Ras相关的C3肉毒素底物1(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1,Rac-1)介导的氧化应激信号通路在敲除miR-144/451的小鼠体内增强,并限制了缺血预适应的保护作用[17]。miR-210可作用于p53蛋白和蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)以降低线粒体活性氧的产生,从而发挥心肌保护效应[18]。
1.2 抑制性miRs 1.2.1 miR-15miR-15家族包括6个密切相关的miRs,它们在缺血后表达增高并诱导心肌死亡[19]。研究表明,基于锁核酸(locked nucleic acid,LNA)设计的反义miRs(anti-microRNAs,anti-miRs)能够以种子序列为靶标,抑制miR-15b、miR-16和miR-195等家族成员的表达,从而减小缺血再灌注损伤的梗死面积[20]。一方面,miR-15作用于Bcl-2从而促进细胞凋亡[21];另一方面,miR-15能够抑制ADP核糖基化因子样蛋白2(ADP-ribosylation factor-like protein 2,Arl2),继而促使线粒体变性[22]。此外,miR-195能够下调沉默交配型信息调节因子2同源蛋白1(silent mating type information regulation 2 homolog 1,SIRT1)的表达,从而促进心肌凋亡[21]。
1.2.2 miR-34miR-34是最先在癌细胞中被发现的能够负性调控细胞存活的miR,其家族成员有miR-34a、miR-34b和miR-34c。miR-34可被细胞肿瘤抗原p53调节,其异常表达是诸多癌症的共同特征[23]。用基于LNA的anti-miRs抑制miR-34表达, 能改善在体MI模型的心肌存活状况并维持其心脏收缩功能[24]。此外,miR-34在包括人在内的哺乳动物心脏衰老过程中表达增加,抑制miR-34能够减轻衰老诱导的心功能障碍[24]。
miR-34能够作用于多种促细胞存活基因的mRNA[24-25]。SIRT1是最早发现的能够促进细胞凋亡的mRNA靶标,miR-34能够抑制SIRT1-p53通路而发挥促凋亡效应[25]。miR-34还能作用于一些原先未被发现在心肌细胞存活中发挥作用的mRNA靶标, 包括B细胞淋巴瘤蛋白6(B-cell lymphoma 6 protein,BCL6)、蛋白O岩藻糖基转移酶1(GDP-fucose protein O-fucosyltransferase 1,POFUT1)、丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶1调节亚基10(serine/threonine-protein prosphatase 1 regulatory subunit 10,PPP1R10)和脑信号蛋白-4B(semaphorin-4B,SEMA4B)。其中,PPP1R10过表达对MI后心功能有保护效应[24]。
1.2.3 miR-320miR-320在小鼠心肌缺血再灌注后表达下调[26]。miR-320可促进离体心肌细胞死亡,这在过表达miR-320的在体转基因小鼠模型中同样得到了印证。相应的,沉默miR-320能够减小在体模型缺血再灌注后的梗死面积。蛋白质组学研究发现,miR-320对心脏的不利作用与其以热休克蛋白β6为靶标密切相关,而后者是已知具有心脏保护效应的蛋白[26]。然而,Song等[27]研究发现,miR-320在大鼠缺血再灌注模型中表达增高,抑制其表达可在左心室重构中发挥保护作用。造成此分歧的原因可能与动物模型种系的不同有关。
1.2.4 其他抑制性miRs研究表明,自噬现象在心脏急慢性缺血和心力衰竭中广泛存在,且在缺血再灌注后的心肌细胞中有所增强[28]。Hamacher-Brady等[28]发现,当HL-1心肌细胞内自噬水平增高时,缺血再灌注诱导的细胞凋亡显著下降,提示自噬在心肌缺血再灌注损伤中可能具有保护作用。Li等[29]报道,miR-497表达下调能够适度增高自噬水平以减轻心肌损伤;且在低氧状态下,miR-497能够调控离体心肌细胞的自噬信号通路和囊泡形成。
此外,miR-140可负性调控线粒体融合蛋白-1,后者能阻止心肌细胞内的线粒体分裂,提示miR-140在心肌细胞凋亡中扮演重要角色。miR-92a可促进小鼠缺血再灌注后的心肌凋亡[30]。miR-122在配对盒基因8(paired box gene 8,Pax-8)敲除小鼠的H9C2心肌细胞内表达增高,并参与凋亡相关基因的表达[31]。
2 miRs在心肌细胞增殖中的作用心脏的再生能力较肝脏、皮肤等其他组织器官弱,这与心肌细胞极其有限的增殖能力是密切相关的。因此,诱导心肌细胞增殖有助于心脏再生。
2.1 促进增殖的miRs 2.1.1 miR-17~92miR-17~92基因簇的miRs亦可诱导心肌细胞增殖,包括miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-19b、miR-20a和miR-92a[32]。心肌细胞特异性敲除miR-17~92能够降低心肌细胞增殖和出生时的心脏质量,而miR-17~92过表达可诱导胚胎期、出生后和成年期小鼠心肌细胞的增殖能力,并发挥MI后的心脏保护效应。研究表明,磷酸酶-张力蛋白同系物(phosphatase and tensin homolog,PTEN)是miR-17~92基因簇的主要靶点[32]。因此,miR-17~92基因簇是心脏再生修复治疗的重要切入点。
2.1.2 miR-199a和miR-590在对近千种不同miRs的高通量过表达筛选后发现,miR-199a和miR-590的异位表达能够增强新生大鼠心肌细胞的增殖能力。miR-199a和miR-590可抑制许多细胞周期的负性调控因子,包括Homer蛋白同系物1和唯同源域蛋白[33]。腺伴随病毒9介导的miR-199a和miR-590过表达可诱导成年小鼠心肌细胞的增殖并刺激MI后的心肌再生[33]。
2.2 抑制增殖的miRs 2.2.1 miR-15小鼠心肌细胞在出生后7 d以内能保持增殖能力,若其心脏在此阶段遭受损伤便能够得到修复[34]。新生小鼠的心脏miRs表达谱显示,miR-15家族(包括miR-15a、miR-15b、miR-16、miR-195和miR-497)的表达水平在小鼠刚出生后较低,但在心肌细胞丧失增殖能力后增高[35]。抑制miR-15b和miR-16可激活细胞周期检测点激酶-1(checkpoint kinase-1,Chk1),从而延长出生后小鼠心肌细胞的增殖期[35-36]。此外,miR-195转基因小鼠有心脏畸形,且出生后的心脏大小有所减小[36]。
2.2.2 miR-133amiR-133a是最先被发现在心脏高表达的miRs之一,其能够抑制心肌细胞增殖[37]。研究表明,miR-133a的遗传缺失对半数胚胎期小鼠具有致死效应,而其余存活的小鼠由于心肌的异常增殖而产生了心肌病和心衰[38]。miR-133对细胞增殖的作用与小鼠中的G1/S期特异性细胞周期蛋白和斑马鱼中的双特异性蛋白激酶TTK有关[38]。然而,近期研究表明miR-133a能够通过降低MI后心脏纤维化和肥大的程度,促进血管化和心肌细胞增殖,发挥心肌保护效应[39]。
3 结论目前,miRs在MI中心肌细胞存活和增殖活性的研究虽已取得一定进展,但仍存在诸多局限性。首先,大部分研究仍局限于MI造成的永久性损伤模型,这与临床上多采取直接干预和实施再灌注的实际情况相违背。若想规避这种局限性,只能采取能反映临床实际的缺血再灌注模型来研究。其次,系统给药的方式不能实现器官或者细胞的特异性,miRs的在体过表达目前仍需依靠病毒,寻找更安全可靠的靶向治疗策略是将miRs最终投入应用临床的关键环节。
总之,MI的诊断和治疗是须谨慎对待的艰巨任务,miRs疗法在MI处理的常规手段之外提供了新的途径。利用miRs调控心肌细胞存活和增殖活性对于MI后的心脏再生修复有着巨大的研究与应用前景。确定和MI相关的miRs对于发展miRs疗法有着重要的指导价值,但仍需开展大量临床试验去验证其可行性,最终将miRs疗法发展成为诊断和治疗缺血性心脏病的有效策略。
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