2016, Vol. 37
食管静脉曲张是肝硬化及门脉高压的严重并发症之一，约30%~40%的肝硬化代偿期及60%的失代偿期患者合并食管静脉曲张，而其静脉曲张首次出血的死亡率高达20%~50%[1]。β受体阻滞剂(β-receptor blocker,βB)及内镜下套扎术(endoscopic variceal ligation,EVL)是目前临床上食管静脉曲张破裂出血一级预防的常用治疗方案，但两者各有不同的优势及局限性，且其有效性及安全性差异尚无统一定论。EVL治疗肝硬化静脉曲张虽然比较安全有效，但也易诱发曲张静脉血栓形成，且EVL并不能改善肝硬化患者门脉高压状态及相应脏器的血流量，因此术后常易复发[2]。而βB(普萘洛尔、纳多洛尔等)则可以通过收缩内脏血管、减少门脉系统血流量、降低门脉压力减少曲张静脉破裂出血的风险[3]。本研究检索相关国内外高质量随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)并进行meta分析，比较两者在食管静脉曲张破裂出血一级预防中的有效性及安全性，以期指导临床选择适宜的预防策略。
1 资料和方法 1.1 文献检索策略计算机检索EMBASE、PubMed、CENTRAL(cochrane central register of controlled trials)、万方数据库、中国知网期刊全文数据库和谷歌学术等数据库。英文检索词为“endoscopic variceal ligation、β-blockers/propranolol/carvedilol/nadolol、prophylaxis/prevention、primary variceal bleeding”等。中文检索词为“内镜下套扎、β受体阻滞剂/普萘洛尔/卡维地洛/纳多洛尔、预防、首次曲张静脉出血”等。语言限定为英文和中文。辅以手工检索相关会议论文集等材料，选取文献均为全文发表的研究。检索截止时间为2015年5月。
1.2 文献纳入与排除标准纳入文献均满足：(1) 研究类型为RCT，无论是否采用盲法；(2) 文中明确标明受试者的纳入与排除标准；(3) 干预措施为EVL vs βB(包括普萘洛尔、纳多洛尔、卡维地洛等)；(4) 测量指标为首次曲张静脉出血、全因死亡、出血相关性死亡及主要不良事件。不符合上述纳入标准的文献予以排除。
1.3 数据提取及质量评价本研究采用Cochrane手册提供的方法[4]，以PRISMA声明为准则[5]。使用预先试用过的数据提取表从文章中获取相关信息，包括研究人群的基线临床特点和临床结局的措施。提取过程由2名研究者分别独立进行，结果存在分歧时征询第三名研究者。
根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法对纳入的RCT文献进行评估，评估方法如下：(1) 随机分配方案的产生；(2) 分配隐藏；(3) 对患者及医生或治疗师实施盲法；(4) 对资料收集和分析人员实施盲法；(5) 结果数据是否完整；(6) 选择性的结果报告；(7) 影响真实性的其他潜在风险。
1.4 临床结局指标定义在比较EVL和βB对食管静脉曲张破裂出血预防的安全性和有效性时，比较下列临床结局指标：(1) 首次曲张静脉出血；(2) 全因死亡，即研究治疗及随访期间发生死亡的患者数量；(3) 出血相关性死亡，即研究治疗及随访期间因静脉曲张破裂出血而发生死亡的患者数量；(4) 主要不良事件，即研究治疗和随访期间与治疗措施相关的主要不良事件。
1.5 统计学处理采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3进行meta分析。采用比值比(OR)及其95％置信区间(CI)作为疗效分析的合并统计量。各研究组间的异质性采用I2检验，I2≤50%时，可认为各研究组间具有同质性，采用固定效应模型合并结果；若I2＞50%，则认为各研究组间存在异质性，分析其异质性来源。在排除研究质量、干预措施等方面存在的异同后，采用亚组分析，并谨慎解释研究结果。进行敏感性分析以考察meta分析结果的稳健性。考虑到本研究仅收集了发表的全文文献，采用漏斗图评估发表偏倚情况。检验水准(α)为0.05。应用GRADEprofiler 3.6评价干预措施对于各个结局指标影响的证据质量及推荐等级。
2 结果 2.1 纳入文献情况及基本资料特征根据检索式及检索词共检索到符合纳入标准的文献14篇[6-19](英文13篇，中文1篇)，文献筛选流程见图 1。共纳入1 280例患者，其中EVL组636例，βB组644例。分别收集各研究的临床资料特征(包括发表年份、单中心/多中心、患者年龄、性别、随访时间、βB种类等，表 1)；其中12篇文献采用普萘洛尔[6-9, 11-16, 18-19]，1篇采用纳多洛尔[10]，1篇采用卡维地洛[17]。经Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的RCT文献进行评估，均可评定为低风险偏倚。对本研究关注的临床结局指标(首次曲张静脉出血、全因死亡、出血相关性死亡和主要不良事件)进行数据提取。
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图 1 文献筛选流程图 Fig 1 Flow chart of study selection |
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表 1 14篇纳入研究的临床资料特征 Tab 1 Characteristics of clinical data of the included 14 studies |
2.2 首次曲张静脉出血meta分析结果
EVL组共85例(13.4%)患者出现首次曲张静脉出血，βB组为120例(18.6%)。由于I2= 21%，各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行分析，结果发现与βB相比，EVL可降低患者首次曲张静脉出血的发生率(OR=0.67，95%CI 0.49～0.91，P＝0.010)，见图 2。
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图 2 EVL组与βB组预防首次曲张静脉出血的森林图 Fig 2 Forest plots for prevention of first variceal bleeding: EVL vs βB |
2.3 全因死亡meta分析结果
EVL组和βB组预防食管静脉曲张出血时，两组患者的全因死亡率分别为23.1%(147/636)和21.3%(137/644)。由于I2为0%，各研究间同质性较好，采用固定效应模型进行分析，结果发现两组患者全因死亡率差异无统计学意义(OR=1.14，95%CI 0.87～1.50，P＝0.35)，见图 3。
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图 3 EVL组与βB组预防食管静脉曲张出血的全因死亡的森林图 Fig 3 Forest plots of all-cause mortality in prevention of first variceal bleeding: EVL vs βB |
2.4 出血相关性死亡meta分析结果
两组预防食管静脉曲张首次出血的研究中，共69例(5.4%)患者发生出血相关性死亡，其中EVL组为29例，βB组为40例，两组差异无统计学意义(OR=0.72，95%CI 0.44～1.17，P=0.19，I2= 0%)，见图 4。
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图 4 EVL组与βB组预防食管静脉曲张出血的出血相关性死亡的森林图 Fig 4 Forest plots of bleeding-related mortality in prevention of first variceal bleeding: EVL vs βB |
2.5 主要不良事件meta分析结果
EVL组发生主要不良事件(包括EVL治疗后食管穿孔、套扎部位溃疡、出血等威胁生命事件)者共62例(9.7%)，非选择性βB组发生主要不良事件(包括严重窦性心动过缓、低血压等)者共89例(15.8%)，卡维地洛组2例(2.4%)。行meta分析时，由于各研究间异质性较大(I2= 66%)，行亚组分析，根据βB的不同将βB组分成非选择性βB组和卡维地洛组2个亚组。结果发现EVL组不良事件发生率低于非选择性βB组(OR＝0.43，95%CI 0.29～0.64，I2= 40%)，但高于卡维地洛组(OR＝10.59，95%CI 2.37～47.27)，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见图 5。
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图 5 EVL组与βB组预防食管静脉曲张出血的主要不良事件的森林图 Fig 5 Forest plots of main adverse events in prevention of first variceal bleeding: EVL vs βB |
2.6 敏感性分析
逐一排除每篇文献后分别行meta分析，结果显示，汇总敏感性和特异性均未见明显改变，说明纳入文献的稳定性好。
2.7 发表偏倚及证据级别评价EVL组与βB组的首次曲张静脉出血、全因死亡、出血相关性死亡和主要不良事件的漏斗图均基本呈现下宽上窄、左右对称的图形，提示无发表偏倚。
采用GRADEprofiler 3.6评价EVL对于各临床结局指标影响的情况，首次曲张静脉出血为权重最大的指标，证据级别为高质量，强推荐。
3 讨论近一半的肝硬化患者合并食管静脉曲张，其中每年约10%～30%的患者发生曲张静脉破裂出血[20]，而大约20%～35%的患者因首次出血死亡[15, 21]。因此对存在高出血风险的食管静脉曲张患者积极进行一级预防具有重要价值，目前常用的一级预防方案包括EVL和长期口服βB等。
近年研究显示，套扎治疗对门静脉高压的血流动力学的影响不大，不会明显加重门静脉高压，反而能改善回肝血流，有利于肝脏血供和肝功能的恢复，对门静脉的属支无明显影响[22-27]。EVL可能出现的并发症包括食管溃疡、食管狭窄、食管穿孔、胸骨后疼痛不适、急性出血甚至休克。
目前临床常用的βB主要为普萘洛尔及纳多洛尔，但其禁忌证相对较多，如窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心功能衰竭、低血压、房室传导阻滞、肝功能Child-Pugh C级、急性出血期等。此外，长期应用βB还可能发生头晕、乏力、呼吸困难、性功能障碍等不良反应。
本研究结果发现，EVL预防食管静脉曲张首次出血较βB更有效，分析其原因，首先可能是EVL可以直接消除曲张静脉。有研究表明，经EVL治疗后，48.9%的GOV1型及13.3%的GOV2型胃静脉曲张可随着食管静脉曲张的根除而消失，这可能与胃曲张静脉血液流出通道受阻断、血流速度减慢，从而形成血栓有关[28]；其次，EVL的应用已经较为普遍，且并发症较前明显减少。一级预防药物需要有较好的依从性，部分患者不规律口服或擅自停药将无法有效降低门脉压，反而可能因停药使门脉压反跳性升高，增加曲张静脉破裂出血风险。此外，约1/3门脉高压患者在规律口服βB的情况下，即使心率下降25%仍不能有效降低门脉压，分析其作用机制可能是这部分患者血液中的普萘洛尔同时起到了收缩内脏血管并增加对门静脉侧支循环阻力的作用，从而抵消了降低的门静脉血流量；另有学者认为其可能与该部分患者心血管系统β受体数目下调有关[29]。部分患者无法耐受βB的不良反应而停药、减药量，同样也不能有效降低门脉压，达到预防出血的效果。
在安全性方面，EVL较非选择性βB具有更少的不良事件发生率，但全因死亡和出血相关性死亡与βB相比无明显差别。考虑原因可能是口服βB的不良反应较多，但致死的较少，而EVL可能会引起急性消化道出血、食管穿孔、败血症等致死性不良事件；且βB有明确的降低门脉压作用，而EVL对门脉压的影响尚无定论。随着技术和术式的改进，EVL的严重不良事件会更少，甚至有可能降低患者的全因死亡率和出血相关死亡率。在分析主要不良事件时，本研究因为异质性问题将βB组分成非选择性βB组和卡维地洛组2个亚组，卡维地洛组较EVL组具有更低的主要不良事件发生率。卡维地洛不仅对非选择性β受体有较强的阻滞作用，还能阻滞α1肾上腺素受体，从而扩张肝内血管并降低血管阻力，进一步降低门静脉压，且其降门脉压的效果明显强于普萘洛尔及纳多洛尔[30]。
综上，本研究表明EVL在预防肝硬化患者食管静脉曲张首次破裂出血上较βB更具优势。βB不良反应的发生与其药物种类、应用剂量大小及人种差异等有关，而本研究纳入试验大多来自国外，故研究结果对于国人的适用性可能受到影响；而卡维地洛的应用是否会带来利于βB的证据，两者均需进一步大规模的RCT证实。此外，Baveno Ⅳ共识推荐了βB、EVL或联合治疗3种选择，同时指出联合治疗可能更为有效，本研究尚未涉及相关内容。
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