2016, Vol. 37
2. 第二军医大学东方肝胆外科医院分子肿瘤实验室, 上海 200438
2. Department of Molecular Oncology, Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200438, China
Survivin是Ambrosini等[1]用效应细胞蛋白酶受体1(effect cell protease receptor 1,EPR-1) cDNA与人类基因库杂交分离得到，由于含有杆状病毒IAP重复序列(baculovirus IAP repeat，BIR)区并可直接抑制凋亡酶的活性而归属于凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，IAP)家族。研究表明，它在肿瘤细胞周期调控、细胞自噬以及瘤内血管形成等多方面扮演癌基因的角色，其异常高表达与肿瘤的预后密切相关。此外，Survivin的表达在人体肿瘤组织与正常组织中存在巨大差异，这种肿瘤特异性为肿瘤的治疗提供了理想靶点。Survivin与人类肿瘤的密切关系已被广泛接受，基于Survivin的肿瘤靶向治疗得到“井喷”式发展。
1 Survivin的结构与组织表达特点人survivin基因位于染色体17q25，全长14.7 kb，编码由142个氨基酸组成的相对分子质量约165 000的蛋白。Survivin的结构较为独特，是目前发现的唯一含单一BIR区的IAP成员，羧基末端缺少锌指结构，以α螺旋缠绕区取代，该螺旋结构在G2/M期与纺锤体的微管发生特异性结合，维持有丝分裂的正常进行[2]。
Survivin在胚胎及胎儿发育时期的组织中表达丰富，可能在维持组织和器官的生长、分化方面具有重要作用[3]。随着胚胎发育成熟，Survivin表达逐渐降低，分布逐渐局限化。正常生理状态下，成人组织中仅胸腺、睾丸、分泌期子宫内膜、CD34+的干细胞、血管内皮细胞有不同程度的Survivin表达，其他终末分化组织中均未检测到Survivin[1, 4]。炎症病理情况下，Survivin可再表达于成熟的中性粒细胞中，发挥抗凋亡作用，促进中性粒细胞持续增殖[5]。在骨关节炎的软骨以及银屑病病灶组织中也可以检测得到Survivin的表达，预示着Survivin的表达与炎症可能存在联系[6]。Survivin几乎表达于全部人类肿瘤细胞系。Tamm等[7]系统检测了60种肿瘤细胞系中Survivin的表达水平，包括食管癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌及前列腺癌等常见恶性肿瘤，结果发现所检测的细胞系均有不同程度的Survivin的表达，其在乳腺癌、肺癌中表达最高，肾癌中相对较低。综上说明Survivin在组织学表达与分布上呈现高度肿瘤特异性。
2 Survivin在肿瘤发展中的作用 2.1 抑制肿瘤细胞凋亡Survivin的BIR结构域含有对凋亡具有重要作用的氨基酸，直接与凋亡信号通路下游的终末效应酶Caspase-3和Caspase-7特异性结合，抑制其活性而发挥抗凋亡作用[7]。此外，Hu等[8]研究发现，Survivin与IAP家族成员中X连锁凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP)结合形成复合体，保护XIAP免除泛素化蛋白酶体的降解；Survivin-XIAP复合体可以抑制Caspase-9的活性，而Survivin单体没有抑制Caspase-9的功能，说明Survivin还可以通过与XIAP复合而间接抑制Caspase-9的活性。
在肿瘤细胞系中，Survivin在抑制Caspase非依赖性细胞凋亡途径方面发挥重要的作用。凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor，AIF)从细胞质易位到细胞核是Caspase非依赖性细胞凋亡的分子标志。Pavlyukov等[9]研究表明，Survivin单体能阻止AIF从线粒体膜上释放入间隙，减少AIF由细胞质转移到细胞核，抑制肿瘤细胞Caspase非依赖的细胞凋亡。而用Survivin的小分子抑制剂YM155处理细胞可以促进AIF从细胞质转移到细胞核，诱导凋亡的发生[10, 11]。对急性淋巴细胞白血病细胞系的体外实验研究表明，AIF基因敲除可显著逆转由Survivin显性负性突变体诱导的促凋亡作用[12]。表明Survivin在AIF介导的Caspase非依赖的细胞凋亡中起着至关重要的作用。
2.2 促进肿瘤细胞增殖Survivin是构成染色体乘客复合体(chromosomal passenger complex,CPC)的亚基之一，并参与有丝分裂的微管聚合、染色体分离和胞质分装等重要过程[13, 14]。在肿瘤细胞中，Survivin过度表达抑制G1期静止，促进细胞周期向S期转换，在G2/M期可检测到Survivin明显上调[15]。Survivin通过与纺锤体微管蛋白特异性结合，稳定微管结构，避免纺锤体被水解，从而保护了有丝分裂细胞器的完整，有利于有丝分裂的持续进行，表现为持续的促细胞增殖作用。
2.3 抑制肿瘤细胞自噬Survivin能提高细胞存活能力，抵抗细胞自噬的发生。细胞自噬是在营养耗竭情况下生存机制被激活的一种保护反应，过度的自噬最终会导致细胞凋亡。Roca等[16]研究发现，趋化因子CCL2通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt/Survivin信号通路上调人前列腺癌细胞系PC3中的Survivin，从而抑制PC3细胞由自噬诱发的凋亡；而用Survivin特异性抑制剂YM155下调Survivin，则可以诱导自噬性细胞凋亡的发生[17]。有研究[18, 19]也发现，下调Survivin可引起Beclin-1释放量反弹，进一步增加由自噬诱发的细胞凋亡。总之，上调Survivin可抑制细胞自噬，而下调Survivin可促进细胞自噬，其具体机制仍有待揭晓。
2.4 促进肿瘤间质血管生成Survivin在血管内皮增殖、三维血管腔道形成的过程中呈高表达状态，并且促进内皮细胞的增殖以及瘤内血管形成[20]。肿瘤组织中Survivin的高表达增加了β-catenin、T细胞因子(T cell factor,TCF)的转录活性，从而促进血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达; 而VEGF是血管形成和稳定性维持最重要的影响因子[21, 22]，提示Survivin可能促进肿瘤间质中血管的形成。新生血管是肿瘤生长和转移的必需因素，抑制Survivin表达可能对防止肿瘤的迁移和转移具有重要作用。
3 Survivin对肿瘤治疗效果的影响 3.1 肿瘤放化疗肿瘤复发和耐药性是目前制约肿瘤临床治疗效果的两个重要因素，多种抗肿瘤药物通过诱导细胞凋亡而发挥作用，其中包括长春新碱、卡铂、硼替佐米、三苯氧胺以及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等[23]。细胞抗凋亡能力的提高导致肿瘤细胞产生耐药。Survivin能直接抑制凋亡通路终末效应器Caspase-3、Caspase-7的活性，有效阻断细胞凋亡的过程，该机制被认为是产生化疗药物耐药的重要机制。研究表明，下调Survivin表达可提高多种癌细胞对化疗药物的敏感性。Or等[24]用肝癌细胞系PLC/PRF/5 建立稳定敲除survivin基因的细胞株(PLC-k3)，发现敲除survivin基因可显著加强铂类化疗药物对肝癌细胞的杀伤效果。Wang等[25]在大肠癌的研究中用miR-451降低Survivin启动子激活因子c-Myc的表达，致Survivin表达下调，使大肠癌细胞系对放疗敏感性显著增加。因此，Survivin是肿瘤化疗耐药、放疗不敏感的重要影响因素，针对Survivin的靶向治疗有可能增强放化疗疗效，提高生存率。
3.2 肿瘤预后肿瘤的迅速生长、包膜浸润、血管侵袭、转移及耐药产生等是影响肿瘤预后的重要因素，Survivin能参与其中多个过程而显著降低肿瘤的治疗效果和缩短总生存时间。Kim等[26]对36例黑素瘤患者行前哨淋巴结组织活检、黑素瘤根治术，在随访中位时间(52.9个月)内发现61.5%的Survivin表达阳性患者死于肿瘤复发，而Survivin表达阴性的患者均无复发，表明Survivin的高表达与黑素瘤的不良预后相关。Samm等[27]研究表明，胰腺癌中Survivin的高表达与胰腺癌进展速度和转移关系密切，并通过抑制凋亡而诱导肿瘤细胞对免疫治疗、化疗、放疗的耐受。综上所述，Survivin可作为多种肿瘤预后判断的指标之一，可通过检测Survivin的表达鉴别出高危亚型，指导后续的强化治疗，包括针对Survivin的靶向治疗。
4 以Survivin为靶点的肿瘤治疗策略以Survivin为靶点的治疗研究成为当今癌症防治研究的热点，其优势主要体现在：(1)Survivin在组织学分布上具有一定的特异性，靶向Survivin的基因治疗或免疫基因治疗能够精准定位于癌变组织，有效破坏癌细胞特有的生存机能，而不会对正常组织造成损伤；(2)在肿瘤的发生、发展以及多种恶性生物行为中Survivin扮演重要的角色，且其表达有明显的细胞周期依赖性，于G2/M期达到高峰，故在相应的细胞周期阻滞其表达可诱导细胞凋亡、降低肿瘤的生存潜能和增加放化疗敏感性。
4.1 survivin启动子相关的基因治疗新策略本课题组最近的研究结果(未发表)表明，Survivin启动子在肝癌细胞系HepG2、Huh7和乳腺癌细胞系MCF-7等肿瘤细胞中被高度激活，在正常细胞中则处于沉默状态，这种活性差异为肿瘤的基因靶向治疗提供了突破口。利用基因工程技术将survivin启动子序列与抑癌基因或细胞毒性蛋白的编码区构建成完整的读码框，构建适合的载体导入机体后，抑癌基因或细胞毒性蛋白可以选择性地在肿瘤细胞中表达[28]。这种基因工程技术与传统抑制Survivin表达的方案不同，它直接高选择性杀伤Survivin高表达的肿瘤细胞，使得肿瘤细胞被特异性杀伤而不损伤正常细胞，在提高肿瘤的治疗效果以及降低传统药物的不良反应方面有较大优势。
在膀胱癌的治疗研究中，Seo等[29]将survivin启动子插入嵌合型病毒AD5/AD35中构成Ad5E1apsurvivinE4，survivin启动子驱动病毒复制从而选择性溶解Survivin高表达的肿瘤细胞，在细胞水平和动物模型上证明了Ad5E1apsurvivinE4能有效地抑制膀胱癌。在此研究基础上，Wang等[30]用survivin启动子同时调控融瘤性腺病毒复制和热休克蛋白(heat shock protein,HSP)70的表达，构建载体AdSurp-HSP90，通过病毒的细胞溶解作用和HSP70的抑癌作用实现对肿瘤细胞的双重杀伤。此外，构建的载体还可选择性在Survivin高表达的肿瘤细胞系中复制并高表达HSP90，在免疫缺陷的胃癌移植小鼠模型中能有效地抑制肿瘤生长。这种新的靶向治疗方式具有选择性好、系统不良反应小的特点，能有效杀伤Survivin高表达的肿瘤细胞，为肿瘤的治疗提供新方法。
4.2 Survivin小分子抑制剂YM155是Survivin小分子抑制剂，不依赖于细胞周期直接作用于survivin基因富含Sp1的启动子区域，从而发挥抑制转录的作用[31]。YM155能降低Survivin的转录水平，引起DNA损伤反应，使XIAP、Bcl-2和MCl-1s表达量下调，并促进多聚ADP-核糖聚合酶( poly ADP-ribose polymerase,PARP)裂解，激活Caspase-3，表现出抑制细胞增殖、诱导细胞周期停滞和细胞凋亡等抗癌作用[32]。YM155能增强肿瘤对传统放化疗的敏感性，甚至可逆转肿瘤细胞系的耐药性。在骨肉瘤的动物模型中，YM155与顺铂联用的抑癌效果要显著强于顺铂单独用药组；化疗耐药的慢性淋巴细胞白血病细胞系接受YM155处理后，出现明显的增殖抑制和凋亡比例上升的现象[33, 34]。
4.3 Survivin的反义寡核苷酸反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASO)下调靶基因表达的主要机制是通过与靶mRNA结合形成DNA-RNA杂合分子，激活核糖核酸酶H，导致靶基因mRNA降解；此外，ASO还能通过空间位阻效应阻止核糖体结合来抑制靶mRNA的翻译[35]。LY2181308是18个碱基的Survivin ASO，能特异性结合survivin mRNA的3′端非翻译区(3′-untranslated region,3′UTR)，抑制Survivin的转录后表达过程，可作为单药治疗或结合传统化疗药使用。在裸鼠移植瘤模型上，LY2181308经静脉注入可发挥抗肿瘤作用，抑制肿瘤增殖和增强吉西他滨、紫杉醇、多西他赛的疗效[36]。然而在第2阶段针对去势治疗后的前列腺癌应用LY2181308结合多西他赛治疗，结果发现实验组与对照组的疗效之间没有区别，同时实验组血液系统的不良反应率提高[37]，结果说明LY2181308对肿瘤的治疗效果离预期结果还有一定的差异，克服其产生的严重不良反应是其应用于临床前应解决的问题。
4.4 影响Survivin的蛋白加工HSP90负责Survivin的翻译后加工、折叠和稳定性的维持[38]。Shepherdin是Survivin 79位赖氨酸到83位甘氨酸的这段多肽链，可以与HSP90结合，阻止Survivin-HSP90复合体的形成，也可以与三磷酸腺苷(triphosadenine，ATP)竞争性结合HSP90，从而影响Survivin蛋白翻译后的加工过程，使之不能形成有功能的蛋白质。在急性髓性白血病的临床试验中，shepherdin可诱导大量的病态细胞死亡，也能抑制裸鼠移植瘤的生长[39]。在恶性胶质瘤的治疗中，shepherdin引起线粒体不可逆的裂解和细胞质中Survivin的降低，最终致肿瘤细胞凋亡[40]。
4.5 Survivin显性负性突变体显性负性突变体是一种因结构改变而失去正常生物学功能的蛋白质，它可竞争性抑制相应的野生型蛋白而阻断其生物学功能。Survivin显性负性突变体T34A被证实可显著抑制Survivin功能，进入细胞后，诱导Caspase蛋白酶活化、畸形细胞核形成以及细胞裂解[41]。C84A是另一种Survivin显性负性突变体，在胃癌移植瘤动物模型的活体实验上中表现出诱导凋亡和抑制肿瘤生长的作用；此外，C84A在体内外均可加强胃癌细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性，提高化疗药物的治疗指数[42]。
4.6 Survivin相关的免疫治疗由于具有独特的表达特性，Survivin可看作是广谱的肿瘤抗原并可作为免疫治疗的抗原表位。以Survivin为免疫原性抗原诱导获得免疫性应答反应已经在体内外实验中得到证实，现已发现在癌症患者血清里有Survivin抗体和抗Survivin的致敏性T淋巴细胞[43]。Survivin多肽相关的免疫接种技术已经进入了临床试验Ⅰ/Ⅱ阶段，这些研究结果表明以Survivin为靶点进行免疫接种可增加特异性细胞毒性的CD8+T细胞的免疫反应而很少出现严重的不良反应,部分受治患者可以获得临床缓解[43, 44]。Survivin多肽疫苗的Ⅱ期临床试验已用于难治性Ⅳ期转移性黑素瘤患者，其中抗Survivin的T淋巴细胞的产生可减少复发和提高总生存率[45]，表明Survivin可作为一种新的肿瘤相关抗原用于肿瘤免疫基因治疗，降低Survivin表达可抑制恶性肿瘤的发生和发展。
5 小结Survivin作为凋亡抑制因子，在细胞周期调控、细胞自噬以及瘤内血管形成等多方面扮演癌基因的角色，其异常高表达与肿瘤的预后密切相关。此外，Survivin的表达在人体肿瘤组织与正常组织中存在巨大差异，说明Survivin不仅可成为肿瘤预后判断的指标，而且还可作为肿瘤治疗的理想靶点。抑制Survivin的表达可明显增加肿瘤细胞的凋亡，诱导细胞周期阻滞，增强肿瘤的放化疗敏感性，改善肿瘤预后。在survivin启动子相关的肿瘤基因治疗中，通过对融瘤性载体上survivin启动子基因序列的修饰，进一步提升融瘤载体在肿瘤细胞中的活性或者增加其在肿瘤细胞的表达特异性，可成为提升基因治疗高效性和精准性的另一方式。利用survivin启动子活性的肿瘤特异性来调控抑癌基因的表达，高选择性杀伤肿瘤细胞和破坏癌旁间质，从肿瘤和肿瘤微环境两方面双管齐下，可成为肿瘤治疗的新突破点。当然，这种假设还需要进一步研究与证明。总之，以Survivin为靶点的肿瘤治疗具有覆盖面广、抑癌特异性强、机体耐受好和不良反应小等优势，在经过优化和综合研究后，有望成为肿瘤治疗的常规方案。
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