结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是常见的消化系统恶性肿瘤之一，占男性恶性肿瘤发病的第3位，女性恶性肿瘤第2位，结直肠癌患者总的5年生存率为63%，确诊时19%的患者肿瘤已发生转移，而一旦疾病出现转移，生存期超过5年的不到10%^[1]。上海市金山区2008-2013年结直肠癌导致死亡位于肿瘤死亡原因的第4位^[2]，即使使用一线的化疗方案，治疗效果仍不尽人意。因此，肿瘤学家越来越注重对热疗等治疗手段的研究。目前认为热疗配合化疗可以提高化疗的有效性，并降低化疗的不良反应。本研究旨在分析热疗配合化疗治疗结直肠癌的有效性及安全性，以期指导临床工作。

选择自2012年1月至2014年12月上海市金山区亭林医院收治的复发转移性结直肠癌患者，入组标准：年龄≥18岁经组织学病理证实的结直肠癌患者；TNM分期为Ⅳ，包括初诊已出现远处脏器转移或手术后随访中出现复发与远处脏器转移灶；存在胸片、CT或MRI等能够客观测量的实质性肿瘤病灶；功能状态Karnofsky (KPS)评分≥70分；预计生存≥12周。排除标准：3个月内接受过相同化疗者；主要脏器功能如心肺功能不能耐受化疗药物；患者依从性差，不能坚持长期随访者。入组患者共80例(所有患者均签署知情同意书，试验方案获得上海金山区亭林医院伦理委员会批准)，无失访病例，其中男46例、女34例，年龄42~81岁(中位年龄52岁)。所有病例均经病理证实，其中手术后病理证实50例，肠镜病理证实30例。所有80例均为不能手术切除的复发转移性结直肠癌患者，按照随机数字表法分成联合组(化疗+热疗，40例)及单纯组(化疗，40例)，两组患者的基本临床特征差异无统计学意义(表 1)。

表 1 (Table 1)

表 1 两组患者的基本临床特征 Tab 1 Clinical characteristics of 80 patients with advanced colorectal cancer in two groups N=40 Characteristic Single treatment Combined treatment Age(year), median(range) 51(42-79) 53(44-81) Sex n(%)    Male 22(55.0) 24(60.0)   Female 18(45.0) 16(40.0) KPS score n(%)   70 6(15.0) 8(20.0)   80 19(47.5) 16(40.0)   90 15(37.5) 16(40.0) Tumor site n(%)   Liver 19(47.5) 18(45.0)   Lung 3(7.5) 2(5.0)    Pelvic cavity 8(20.0) 10(25.0)   Abdominal cavity 3(7.5) 3(7.5)   Retroperitoneal space 7(17.5) 7(17.5) Tumor size d/cm, median (range) 4.2(2.3-6.2) 4.5(2.6-6.5) CEA increased (>5 ng/mL) n(%)   Yes 30(75.0) 34(85.0)    No 10(25.0) 6(15.0) Single treatment: Chemotherapy; Combined treatment: Chemotherapy combined with hyperthermia. KPS: Karnofsky; CEA: Carcinoembryonic antigen

表 1 两组患者的基本临床特征 Tab 1 Clinical characteristics of 80 patients with advanced colorectal cancer in two groups

根据NCCN指南(2012)^[3]推荐方案，采用CapeOx(XELOX)方案：第1天奥沙利铂130 mg/m²静滴，第1~14天卡培他滨1 000 mg/m²口服(每日2次)，每3周重复1次，共6周期。

在采用CapeOx(XELOX)方案化疗的基础上同期进行热疗。热疗选用吉林省迈达科技有限公司生产的NRL-002内生场热疗系统，电极板2对，电极下水袋耦合，设置温度为43℃，热敏电阻测温计测温，肿瘤核心模拟温度达43℃后持续治疗60 min。在化疗的第1、5、10天进行热疗，第1天在奥沙利铂给药后1 h内进行，余在口服卡培他滨后2 h内进行。

采用RECIST疗效评价标准，通过客观缓解率进行近期疗效评价。完全缓解(complete response,CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结短直径必须减少至＜10 mm；部分缓解(partial response,PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%;疾病进展(progressive disease,PD)：直径和相对增加至少20%，除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm(出现1个或多个新病灶也视为疾病进展)；疾病稳定(stable disease,SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。肿瘤标记物：于治疗前及治疗后分别检测癌胚抗原(CEA)水平。不良反应：记录不良反应的发生情况，热疗并发症包括皮肤烫伤、脂肪液化等，化疗不良反应采用WHO化疗药物毒性反应分度标准进行评价。

应用SPSS 13.0软件包进行统计学分析。组内治疗前后比较采用配对样本秩和检验，组间比较采用两独立样本秩和检验。生存率的比较采用Kaplan-Meier检验。检验水准(α)为0.05。

治疗后随访，随访截止日期为2014年12月31日，随访范围0~24个月，中位随访时间为13个月。联合组和单纯组均无失访病例。联合组与单纯组均没有CR患者。联合组PR为67.5%(27/40)，SD为20.0%(8/40)，PD为12.5%(5/40)，总体有效率(CR+PR)为67.5%(27/40)。单纯组PR为35.0%(14/40)，SD为35.0%(14/40)，PD为30.0%(12/40)，总体有效率为35.0%(14/40)。两组总有效率差异有统计学意义(P＜0.05)。

治疗前,联合组和单纯组患者血清CEA水平差异无统计学意义[(304.2±103.9) vs (329.4±125.1) ng/mL],治疗后，两组CEA水平均下降，且联合组低于单纯组[(101.3±58.1) vs (213.6±100.3) ng/mL,P<0.05]。

两组生存曲线比较见图 1。联合组的2个月生存率为100％(40/40)，单纯组为100％(40/40)，两组差异无统计学意义；联合组6个月生存率为85.0％(34/40)，较单纯组的45.0％(18/40)增加，差异有统计学意义(P＜0.05)；联合组1年生存率为60.0％(24/40)，较单纯组的27.5％(11/40)增加，差异有统计学意义(P＜0.05)；联合组2年生存率为37.5％(15/40)，较单纯组的12.5％(5/40)增加，差异有统计学意义(P＜0.05)。

图 1 两组患者生存率比较 Fig 1 Comparison of the survival rates of the two groups Single treatment: Chemotherapy; Combined treatment: Chemotherapy combined with hyperthermia

由表 2可见，联合组白细胞下降、胃肠道反应、周围神经毒性反应等化疗不良反应发生率低于单纯组(P<0.05)，两组肝功能损伤发生率差异无统计学意义。联合组有2例患者出现局部皮肤发红，但症状在未经处理的情况下自行缓解。

表 2 (Table 2)

表 2 两组患者的化疗不良反应发生率 Tab 2 Incidence rates of adverse reaction of the two groups N=40,n Adverse reaction Combined treatment Single treatment P value Leukocyte decrease P＜0.05    0 27 14   Ⅰ 8 13   Ⅱ 3 8   Ⅲ 2 5    Ⅳ 0 0 Hepatorenal function injury P>0.05   0 26 24   Ⅰ 9 10    Ⅱ 3 5    Ⅲ 2 1    Ⅳ 0 0 Gastrointestinal reaction P＜0.05   0 27 16   Ⅰ 10 14   Ⅱ 3 6   Ⅲ 0 4   Ⅳ 0 0 Neurotoxicity of peripheral nerve P＜0.05   0 29 19   Ⅰ 8 10   Ⅱ 3 7   Ⅲ 0 4   Ⅳ 0 0 Single treatment: Chemotherapy; Combined treatment: Chemotherapy combined with hyperthermia

表 2 两组患者的化疗不良反应发生率 Tab 2 Incidence rates of adverse reaction of the two groups

近年来，随着社会经济的发展，生活环境的改变，由于居民生活习惯、饮食结构的改变以及人口老龄化等原因，我国结直肠癌发病率和死亡率呈逐步上升趋势^[4]。对于不能手术切除的复发转移性晚期结直肠癌患者，化疗是主要的治疗手段。根据肿瘤的病理和分期以及传统的指南进行评估，制定全面的个体化治疗方案成为复发性结直肠癌管理的新理念^{[5, 6]}。2007 年美国外科肿瘤年会专家推荐腹腔热化疗作为复发转移性结肠癌或盆腔肿瘤腹膜转移的标准治疗方法^[7]。颉宝平等^[8]对CNKI、CBM、EMbase、PubMed等多个数据库中有关化疗联合热疗治疗晚期大肠癌的疗效及安全性进行meta分析，共纳入11个随机对照试验(RCT)、708例晚期大肠癌患者，结果显示与单纯化疗相比，热化疗治疗晚期大肠癌可明显提高PR及总有效率，并可降低化疗相关的周围神经毒性并发症发生率。黎群足等^[9]对85例晚期肿瘤患者随机分组，对照组(43例)采用静脉化疗,观察组 (42例)采用静脉化疗加射频热疗，对两组患者生活质量进行评估。结果对照组仅1/3 的患者生活质量指标得到改善，观察组有4/5的患者生活质量指标得到改善。观察组生活质量指标的改善程度明显优于对照组 (P<0.05)。

热疗联合化疗治疗肿瘤的机制，目前一般认为基于以下几方面原因：(1)肿瘤组织血管结构紊乱，且缺乏神经支配，由此肿瘤内有较多的血窦而缺乏完整的动静脉系统。受热后，在瘤内易形成热积累，温度往往高于正常组织3～7℃，该温度差可使肿瘤处于有效杀伤温度，而周围组织无损。(2)热疗联合化疗能抑制肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖，并导致细胞死亡。(3)热疗可增加肿瘤局部的血流量，因此增加了肿瘤局部化疗药物浓度，达到增加化疗效果的目的。(4)热疗能影响肿瘤细胞生物膜的状态和功能，破坏细胞膜的稳定性，使细胞的通透性增加，增加药物的细胞内浓度，从而达到促进化疗疗效的作用^[10]。(5)热疗可以改变肿瘤细胞的乏氧状态，降低乏氧细胞比例，从而提高化疗疗效。(6)热疗可以提高机体的抗肿瘤免疫功能^[11]，起到限制肿瘤细胞扩散的作用。

本研究结果发现，联合组总体有效率(CR+PR)为67.5%(27/40)，高于单纯组[35.0%(14/40)，P<0.05]；治疗后，两组患者的血清CEA水平均下降，且联合组CEA水平低于对照组(P＜0.05)；联合组2年生存率为37.5％(15/40)，高于单纯组[12.5％(5/40)，P<0.05]。此外，热疗联合化疗在延长生存时间、提高治疗疗效的同时，也能降低化疗的不良反应，联合组的骨髓抑制及神经毒性发生率及严重程度明显低于单纯组。

综上所述，应用热疗联合化疗治疗晚期结直肠癌较单纯化疗可以更有效地控制肿瘤生长，并延长生存期，降低化疗不良反应发生率，可以使患者取得较好的临床收益疗效。本组研究资料的不足之处在于样本量比较小，随访时间较短，今后应继续扩大样本量并延长随访期以研究长期疗效和总生存率结果。