心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床常见心律失常疾病，简称房颤，其主要并发症血栓栓塞的发病率在0.55％～20％^[1]，且随着年龄增长发病率增高，甚至会导致患者死亡。当前房颤的治疗方法有药物复律、心内直流电复律、抗凝药物治疗等，其中抗凝治疗是规范长期的治疗措施，相对其他治疗方法对于预防卒中更为重要。欧洲心脏病学协会(ESC)等房颤指南依据卒中危险程度评分对于中高危患者进行抗凝药物治疗。华法林是目前推荐最多、使用最为广泛的抗凝药物，但因其需频繁监测及可能导致的出血而使用受限。指南上推荐的华法林抗凝标准为血浆凝血酶原时间国际标准化比值(international normalized ratio,INR)2.0～3.0，但是其参考文献均为国外华法林与阿司匹林对比的临床试验或回顾性研究，没有来自随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)等直接的证据。近年来国内外直接比较不同强度华法林抗凝疗效的RCT较多，本研究拟通过系统评价方法^[2]对国内外非瓣膜病房颤不同强度华法林抗凝疗效的相关文献进行分析，探讨最适宜非瓣膜病房颤的华法林抗凝治疗区间。

纳入研究为RCT。语种限定为中文和英文。研究对象为依据2010年ESC房颤指南^[3]定义及分类的诊断标准，通过临床症状、心电图、心脏超声等确诊为持续性或永久性房颤的患者，其中高危患者定义为合并下列1项及以上危险因素：年龄≥75岁、既往有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作史，或合并下列2项及以上危险因素：近期充血性心力衰竭、高血压史、较高龄(65~74岁)、糖尿病史、心血管疾病(既往心肌梗死、外周动脉疾病、主动脉斑块)和女性的患者。主要终点事件：血栓栓塞(缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉栓塞、深静脉栓塞、肺栓塞等)发生率。次要终点事件：出血发生率(脑、胃肠道、牙龈、结膜、消化道、泌尿道、皮肤等)和死亡率。

(1)无法获取摘要和全文的文献；(2)INR非低或标准抗凝强度的文献；(3)非RCT；(4)重复报告；(5)失访/退出的病例数大于总例数的20％；(6)存在研究设计缺陷、数据不完整。

以华法林、抗凝强度、非瓣膜、房颤、血栓、卒中、肺动脉栓塞、静脉血栓栓塞、栓塞、短暂性脑缺血发作、下肢深静脉血栓等为检索词，计算机检索中国知网、万方数据库、维普科技期刊、PubMed、Cochrane Library、EMbase。文献检索起止时间都是从数据库建立起至2015年3月。

文献质量评价标准依据Cochrane手册5.0，由下列项目来评估：随机序列的产生是否充分、随机的分配是否隐藏、是否采用盲法、资料不完整是否有正当理由并在文献中得到充分描述、有无选择性报告、研究中是否有其他明显影响到研究结果真实性的偏倚等。每个领域分为低风险、不清楚以及高风险，评价如有分歧，通过讨论来解决。

采用Review Manager 5.3软件对数据进行处理，结果以相对风险(RR)和95%置信区间(CI)来表示；异质性结果采用χ²检验来评估。如P>0.1，I²＜50%，说明研究结果存在同质性，将采用固定效应模型(fixed effects models)；如P＜0.1且I²>50%，说明各研究之间存在统计学的异质性，采用随机效应模型(random effects models)分析。本研究还进行了亚组分析探讨这些因素对总效应的影响及影响程度，对于研究中纳入文献不少于9篇的文献还做了漏斗图来评估发表偏倚并进行敏感性分析^[4]。

初步检索得文献3 008篇：中国知网948篇、万方数据库204篇、维普科技期刊130篇、PubMed 571篇、EMbase 613篇、Cochrane Library 542篇。经过逐步筛选之后最终纳入14个RCT^{[5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]}研究。所纳入14个研究质量评价结果如下：在随机序列的产生是否充分方面，3项研究为低风险，其余研究均不清楚；在随机分配是否隐藏方面，2个研究为低风险，其余研究均不清楚；在是否采用盲法方面，1个研究为高风险，1个研究为低风险，其余研究均不清楚；在资料不完整是否充分描述方面，所有研究均为低风险；在有无选择性报告方面，9个研究为低风险，其余研究均不清楚；在其他偏倚方面，所有研究均不清楚。

14个研究均报道了关于主要终点事件血栓栓塞发生率的情况，共纳入患者3 295例，其中低抗凝强度组1 403例(INR目标区间在1.5~2.0)，标准抗凝强度组1 892例(INR目标区间在2.0~3.0)。Meta分析结果显示：(1)血栓栓塞及其亚组(缺血性脑卒中、高危与非高危患者)各个研究之间存在同质性(P>0.1，I²＜50%)，故均采用固定效应模型(图 1)。(2)两组血栓栓塞及缺血性脑卒中的发生率差异无统计学意义(RR=1.35，95%CI:1.00~1.84，P=0.05；RR=1.44，95%CI:1.01~2.05，P=0.05)。(3)通过血栓栓塞的漏斗图观察到数据结果不对称，说明报告存在发表偏倚(图 2)。(4)敏感度分析：通过对各文献逐一剔除，结果发现Pengo等^[6]、Wu等^[8]、乔燕燕等^[14]文献各自剔除后，血栓栓塞meta分析结果提示两组在缺血性脑卒中发生率差异存在统计学意义，说明此研究结果不稳定；同时缺血性脑卒中meta分析结果中分别剔除Pengo等^[6]、乔燕燕等^[14]文献后发现，两组缺血性脑卒中发生率差异有统计学意义，说明此研究结果较不稳定。

图 1 两组关于血栓栓塞发生率的亚组分析森林图

图 2 两组关于血栓栓塞发生率的漏斗图

14个研究均报道了关于出血发生率的情况，共纳入患者3 295例，其中低抗凝强度组1 403例，标准抗凝强度组1 892例。Meta分析结果显示：(1)总出血发生率及其亚组(致命/严重出血、中等出血、高危患者总出血)各个研究之间存在同质性(P>0.1，I²＜50%)，故均采用固定效应模型(图 3、图 4)。(2)总出血及致命/严重出血、中等出血、高危患者总出血各个亚组发生率差异有统计学意义，低抗凝强度组均低于标准抗凝强度组(RR=0.47，95%CI：0.37~0.59，P＜0.000 01)；RR=0.42，95%CI：0.28~0.63，P＜0.000 1)；RR=0.52，95%CI：0.39~0.70，P＜0.000 01；RR=0.37，95%CI：0.24~0.56，P＜0.000 01)。(3)通过总出血等的漏斗图，观察到数据结果不对称，说明报告存在发表偏倚(图 5)。(4)敏感度分析：通过对各文献逐一剔除，结果发现总出血、致命/严重出血和中等出血的meta分析均未出现明显变化，说明这3个研究结果较为稳定。

图 3 两组关于总出血发生率的森林图

图 4 两组关于致命/严重出血发生率的森林图

图 5 两组关于总出血发生率的漏斗图

5个研究^{[6, 7, 8, 10, 12]}报道了死亡率的情况，共纳入患者1 986例，其中低抗凝强度组828例，标准抗凝强度组1 158例。Meta分析结果显示：(1)死亡率各个研究之间存在同质性(P>0.1，I²＜50%)，故采用固定效应模型(图 6)；(2)两组死亡率差异无统计学意义(RR=1.06，95%CI：0.85~1.31，P=0.60)。

图 6 两组关于死亡率的森林图

本研究对纳入的14个RCT进行分析，结果显示非瓣膜病房颤患者采用低强度华法林抗凝可能不会升高包括缺血性脑卒中在内的血栓栓塞发生率，但可能降低包括致命/严重出血在内的出血发生率，同时高危患者出血风险有更明显的下降趋势，因此对非瓣膜病房颤患者特别是高危人群采用低强度华法林抗凝治疗可能是安全有效的。

房颤是现今医学上最普遍的心律失常之一，它的发病率约为0.5%，并且年龄越大发病率也随着增加^[19]。在接受治疗的房颤患者当中，若按照病理因素划分，孤立性房颤、非瓣膜性和瓣膜性患者分别占总患者数的21.9%、65.2%和12.9%^[20]，可见非瓣膜病房颤患者发病率大大高于其余两者。对于房颤的治疗，2010年ESC房颤新指南在2006年指南基础上进行了更新，提出了新的评分系统卒中危险评分(CHA2DS2-VASc)。脑卒中和血栓形成的危险因素分为主要危险因素和临床有关的非主要危险因素。前者指脑卒中史、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)或高龄(≥75岁)，后者包括心力衰竭或中、重度左心室收缩功能不全(即左室射血分数≥40%)、高血压、糖尿病、女性、年龄65~74岁和血管病变(心肌梗死史、周围动脉病变和主动脉斑块)。而相应推荐治疗方案也按评分来确定:评分≥2分，建议使用口服抗凝药；评分=1分，建议使用口服抗凝药或阿司匹林75～325 mg/d，优先考虑口服抗凝药；评分=0分，建议使用阿司匹林75～325 mg/d或不处理，优先考虑不处理^[21]。本研究对于高危患者的分类采用2010年指南评分方法，对于评分≥2分定义为高危患者。

现今国内外多数临床治疗指南公认的华法林抗凝标准为血浆凝血酶原时间INR 2.0～3.0，但是均来自国外标准抗凝强度华法林与阿司匹林对比的临床研究^{[22, 23]}，并非来自不同抗凝强度华法林之间对比的临床研究。近年来开展的非瓣膜病房颤的回顾性临床研究结果显示，采用低抗凝强度的治疗方法效果可能会更好^{[24, 25]}。因此目前所谓的标准抗凝强度是否是最佳抗凝强度仍存在疑问。目前尚未检索到直接比较不同抗凝强度华法林对于非瓣膜性房颤治疗效果的meta分析文献，张进华等^[26]进行了华人心脏瓣膜置换术后不同强度华法林治疗效果的meta分析，但是纳入研究较少且多为队列研究，试验也未设计目标INR的最低值和最高值。本研究从临床实际工作出发，设定了临床常用的低抗凝强度组(1.5～2.0)，并纳入了中英文前瞻性的RCT，希望取得较佳的循证证据。

本研究从血栓栓塞、出血、死亡等方面对14个RCT进行了meta分析，结果显示出血发生率方面两组间有统计学意义，这与绝大多数文献资料结论相一致，越高的INR水平出血发生率越高。而在血栓栓塞发生率上，P值略微大于0.05，同时本研究统计的RR的95%CI包含1，因此作出了差异不具有统计学意义的结论，如果有更多更大样本的研究纳入很可能会改变研究结果。敏感性分析表明，如将Pengo等^[6]、Wu等^[8]、乔燕燕等^[14]3篇文献各自剔除后结果将改变，但是Pengo等^[6]、Wu等^[8]文献质量较高不能剔除。出现这样的统计学结果也说明了华法林低抗凝强度可能不会比标准强度血栓栓塞发生率更高，这与普遍认识有所出入，可能的原因在于一些研究认为采用标准抗凝强度因INR较高，INR波动增加控制不佳，从而可能导致额外的血栓和出血风险^{[27, 28]}。

本研究存在以下的局限性：(1)纳入的研究大多样本量较小；(2)多数研究只提及随机字样，并未详细说明具体随机方法和对随机方案的描述，有偏倚的可能性；(3)所纳入结果的部分文献质量一般；(4)部分文献未明确给出随访时间，其随访时间及最后研究结果值得商榷；(5)所采纳的文献限定为中文和英文，存在语言偏倚和发表偏倚；(6)因收集到的文献均是已经发表的文章，尚有未发表的文献，存在发表偏倚。对此，为了给非瓣膜病房颤指南的制定提供更加科学的参考，未来的研究应加大样本量以及提高文献质量，为临床上的合理用药提供更多有力的依据。