抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasm antibody，ANCA)相关性血管炎常以急进性肾炎综合征起病，ANCA阳性，肾脏多表现为寡免疫复合物沉积的坏死性新月体肾炎^[1]，即ANCA相关性新月体肾炎，因其病变进展快，累及多系统，是肾脏疾病的危急重症。ANCA相关性新月体肾炎若存在明显的免疫复合物沉积(荧光强度≥2+)，可能代表并存其他疾病，如IgA肾病、感染后肾炎或膜性肾病(membranous nephropathy，MN)等^[2]。MN与ANCA相关性新月体肾炎同时发生十分罕见，自1993年Gaber等^[3]报道首例至今，检索全球中英文文献该病仅有79例。回顾我科2 073例肾活检病例，仅于近期诊断1例MN合并ANCA相关性新月体肾炎，发病率为0.48‰。本研究结合我科确诊的1例MN合并ANCA相关性新月体肾炎病例，汇总既往此类病例的临床病理资料，总结此类疾病的临床病理特点和诊治策略，加深对该病的认识。

1 资料和方法 1.1 入选病例

在MEDLINE数据库中以“membranous nephropathy”和“ANCA associated crescentic nephropathy”，以及在中国知网期刊数据库和维普中文期刊数据库中以“膜性肾病”和“ANCA相关性新月体肾炎”作为关键词进行检索，同时入选我科2016年5月收治经肾活检确诊的1例MN合并ANCA相关性新月体肾炎病例，纳入有完整临床病理数据的病例资料。

1.2 临床资料

记录所有病例人口学资料；临床表现，如肾病综合征、急进性肾炎综合征、蛋白尿、血尿等；肾外症状，如发热、皮疹、关节痛、鼻窦炎、肺部受累等；实验室检查结果，包括血常规、肾功能、核周型ANCA (P-ANCA)、胞质型ANCA (C-ANCA)、髓过氧化物酶-ANCA (MPO-ANCA)、蛋白酶3-ANCA (PR3-ANCA)、24 h尿蛋白定量检测。

1.3 肾脏病理

肾活检组织行光镜、免疫荧光及电镜检查。光镜检查包括苏木精-伊红(H-E)染色、过碘酸雪夫(PAS)染色、六铵银(PASM)染色和胶原纤维(Masson)染色。免疫荧光检查包括免疫球蛋白(Ig) G、IgA、IgM、纤维蛋白原(FIB), 以及补体C3、C4、C1q，部分病例包括IgG亚型和磷脂酶A2受体(PLA2R)，并记录沉积部位和强度。电镜改变根据Ehrenreich-Churg分期法(Ⅰ~Ⅳ期)进行分期。

1.4 治疗方案与预后

记录所有病例的治疗方案及预后情况。治疗方案主要包括单纯激素、激素联合免疫抑制、血浆置换和利妥昔单抗；预后根据存活情况、随访中是否进入终末期肾脏衰竭或肾脏替代治疗和24h尿蛋白定量水平，分为死亡、终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)、稳定和缓解。

1.5 统计学处理

应用SPSS 18.0统计软件进行分析，计量资料以x±s表示；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ²检验。检验水准(α)为0.05。

2 结果 2.1 病例入选情况

通过检索，共收集MN合并ANCA相关性新月体肾炎79例^[3-24]，我院确诊的1例为第80例。所有病例均经肾组织活检确诊，病理表现为MN合并新月体肾炎，血清学检查提示ANCA阳性，并排除了抗基底膜肾炎和狼疮性肾炎。80例病例均符合入选标准，纳入本研究。具体入选病例情况见表 1。

2.2 一般资料特点

80例病例中男性44例、女性36例，男女比1.22:1；年龄30~82 (56.8±13.1)岁，病程0.3~97.3 (3.2±3.6)个月；65例诊断为MN合并显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)，15例诊断为MN合并肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)。95.0%(76/80)的病例MN与ANCA相关性新月体肾炎同时发生；4例(5.0%)先诊断为MN，之后再出现新月体肾炎。常见的肾外表现包括耳鼻喉受累(鼻窦炎、中耳炎等)，占25.0%(20/80), 肺部受累、发热和关节痛均为23.8%(19/80)，皮肤表现占11.2%(9/80)，其他肾外表现有眼葡萄膜炎、虹膜炎、肝静脉炎、肌痛、胃肠道反应等，有17.5%(14/80)的病例无明显肾外表现，个别病例合并存在腺癌及桥本甲状腺炎。93.8%(75/80)的病例起病时合并肾功能不全，在53例病史资料完整的病例中，最常见的肾脏表现为肾病综合征合并急进性肾炎，占62.3%(33/53)；28.3%(15/53)表现为尿检异常(蛋白尿、血尿)，各有7.5%(4/53)表现为单纯肾病综合征或单纯急进性肾炎。

2.3 实验室检查

所有病例均存在血清ANCA阳性，详见表 1。起病时24 h尿蛋白定量(5.3±4.3) g，血白蛋白(26.8±6.2) g/L，血肌酐(420.7±307.0)μmol/L，血红蛋白(89.6±19.5) g/L。抗基底膜抗体均阴性，个别病例抗核抗体阳性，但均无系统性红斑狼疮的临床表现。

2.4 肾脏病理

所有病例均行肾穿刺活检术，光镜平均肾小球数(17.8±7.4)个、球性硬化比例(21.7±22.0)%、新月体比例(46.1±29.2)%，坏死比例(12.6±14.4)%，肾小球基底膜轻至中度增厚，52.8%(19/36)存在基底膜空泡变性，55.6%(20/36)基底膜上可见钉突形成。89.1%(57/64)的病例存在肾小管萎缩和间质纤维化，其中轻度损伤占63.2%(36/57)。64.7%(22/34)的病例存在血管病变。

免疫荧光检查显示95.0%(38/40)的病例IgG阳性，荧光强度1.96±0.63(0~4+)；25.0%(10/40) IgA阳性，荧光强度0.27±0.53(0~2+)；25.0%(10/40) IgM阳性，荧光强度0.21±0.39(0~1+)；82.5%(33/40)补体C3阳性，荧光强度0.98±0.43(0~3+)；少数病例合并补体C4和C1q阳性；免疫复合物沿毛细血管袢颗粒样沉积。

有24例病例行肾组织PLA2R检测，结果显示包括我科病例在内91.7%(22/24)的病例肾组织PLA2R阴性，仅有2例病例肾组织PLA2R阳性。所有病例电镜下均见上皮下电子致密物沉积，诊断为MNⅠ期26例(32.5%，26/80)、Ⅰ~Ⅱ期7例(8.8%，7/80)、Ⅱ期28例(35.0%，28/80)、Ⅱ~Ⅲ期10例(12.5%，10/80)、Ⅲ期6例(7.5%，6/80)、Ⅲ~Ⅳ期1例(1.3%，1/80)、未分期2例(2.5%, 2/80)。我科病例肾脏病理结果见图 1。

2.5 治疗与预后

80例患者中67例(83.8%)采用激素联合环磷酰胺(CTX)治疗，其中14例联用血浆置换，2例联用利妥昔单抗；7例(8.8%)单用激素治疗，1例激素联合利妥昔单抗和血浆置换；5例未治疗。51例病例有完整随访数据，随访时间1周至10年，死亡4例(7.8%，4/51)，进入ESRD 8例(15.7%, 8/51)，肾功能进展7例(13.7%, 7/51)，肾功能稳定或缓解32例(62.7%, 32/51)。肾功能稳定或缓解的病例组与死亡/ESRD/肾功能进展的病例组相比，应用激素联合CTX治疗的比例增加[93.8%(30/32) vs 63.2%(12/19)，P=0.006]，提示激素联合CTX治疗可改善MN合并ANCA相关性新月体肾炎的预后。

3 讨论

MN是中老年人肾病综合征最常见的病因，大多数患者临床表现为肾病综合征，起病时合并肾功能不全较少见，1/3可发展为ESRD；MN病理上以肾小球毛细血管袢上皮侧弥漫性免疫复合物沉积为特点，分为特发性和继发性两类；PLA2R是导致特发性MN的重要抗原之一^[25-26]。

MN合并坏死性新月体肾炎十分罕见。在肾活检中发现MN的典型表现，同时有纤维素样坏死和新月体形成，需考虑的诊断包括伴有新月体形成的局灶性或弥漫性增生合并MN的狼疮性肾炎(Ⅲ+Ⅴ型或Ⅳ+Ⅴ型)、MN合并抗基底膜肾病或MN合并ANCA相关性新月体肾炎以及MN合并血清阴性的新月体肾炎^[22]。

MN合并ANCA相关性新月体肾炎至今仅有小样本的回顾性分析和零散的病例报告。目前，最大宗的病例回顾为北京大学第一医院报道的27例，占该研究227例初发ANCA相关性血管炎行肾活检患者的11.9%(27/227)，所有病例均同时诊断MN和ANCA相关性血管炎^[19]。Nasr等^[11]报道14例，占其医院所有MN (1 149例)的1.2%，90%的病例两者同时发生。

本研究总结了已报道的79例和我科1例MN合并ANCA相关性新月体肾炎，95%的病例MN与ACNA相关性新月体肾炎同时出现，其余5%的病例均先诊断MN，提示这两种病变可能在发病机制上存在某种联系。有学者推测肾小球基底膜的损害可能来源于MN的免疫沉积物，抗原释放到循环中形成自身抗体，但是临床上MN作为一种非常常见的疾病很少合并ANCA相关性肾炎，因此支持这一理论的临床证据有限；此外，目前没有表现为MN损害的实验动物模型导致继发的血管炎样肾小球损害，所以支持这一理论的实验证据也缺乏。本研究发现，88.2%(60/68)的病例MPO-ANCA阳性，在正常肾小球，MPO不仅可以产生氧化损伤，还可能结合于毛细血管壁形成种植抗原。Hanamura等^[27]发现在MPO相关性肾炎中，MPO沿上皮侧分布类似MN损害。Kawashima等^[28]也证实，在MPO-ANCA相关性血管炎中存在肾小球IgG、补体C3和MPO共沉积。在血管炎小鼠模型中发现免疫复合物沉积可加重ANCA诱导的肾小球损伤^[29]。PLA2R是特发性MN引起原位免疫复合物形成的典型抗原，在行肾组织PLA2R检测的24例病例中，91.7%肾组织PLA2R阴性，远低于特发性MN肾组织PLA2R的阳性率(75%~80%)^[30]，虽病例数较少，但也提示此类疾病中MN以继发性为主。

本研究发现，MN合并ANCA相关性新月体肾炎兼具MN和新月体肾炎的特点，发病率男性略多于女性，中老年多发。最常见的临床表现为肾病综合征合并急进性肾炎，蛋白尿多且均合并血尿，大多数患者存在肾功能不全。患者肾外表现形式多样，以耳鼻喉受累最常见，肺部受累的比例低于单纯ANCA相关性新月体肾炎；少数病例表现为眼葡萄膜炎和虹膜炎，这是系统性血管炎眼部受累的表现。肾脏病理最常见的表现为新月体形成和基底膜增厚，本研究中约半数的病例可见基底膜空泡变性(52.8%)和钉突形成(55.6%)，89.1%的病例存在小管萎缩和间质纤维化，以轻度损伤为主(63.2%)。免疫荧光以IgG和补体C3沿毛细血管袢颗粒样沉积为主，也可见IgM、IgA、补体C1q沉积，但荧光强度弱于IgG；个别病例IgG阴性，需靠电镜诊断。电镜观察可见上皮下电子致密物沉积，MN的分期主要为Ⅰ期和Ⅱ期。因部分病例MN的光镜改变不甚典型，免疫荧光和电镜检查对于避免漏诊很重要。

此类疾病的治疗还是以新月体肾炎的治疗策略为主，激素联合CTX最常用，疗效优于其他方案。本研究显示激素联合CTX治疗可改善患者预后，治疗后62.7%(32/51)的病例可达到肾功能稳定或缓解。近期也有采用激素联合CTX基础上加用利妥昔单抗治疗的报道，但病例数少，仍需进一步随访其疗效。

综上所述，本研究总结了包括我科病例在内的全球80例MN合并ANCA相关性新月体肾炎的临床病理特点。对于以肾病综合征合并急进性肾炎为主要表现的病例，应考虑到此诊断。此类疾病发病率极低，发病机制尚不明确，临床上常表现为大量蛋白尿、活动性尿沉渣和快速进展性肾功能不全，病理上以免疫复合物性新月体肾炎和上皮下免疫复合物沉积为主的MN为突出表现，积极的免疫抑制治疗可改善预后。