幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是上消化道疾病中一种常见的革兰阴性菌。研究数据表明，大约50%发达国家的成年人和90%发展中国家的成年人血液中都能检测到抗Hp的抗体^[1]。Hp感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等密切相关，大约95%的十二指肠溃疡和80%的胃溃疡患者都存在Hp感染，并且统计数据发现，根除Hp能明显降低溃疡的发生率^[2]。

流行病学研究已经证实O血型的人口比例在胃溃疡患者中极高，而Hp作为溃疡性疾病的主要病因之一，其在人群中的易感性与ABO血型的关系仍然存在许多争议^[3-9]。Borén等^[3]发现存在于胃黏膜上皮细胞表面的刘易斯血型系统中的Leb抗原是Hp的受体，而Leb抗原作为一种低聚糖，在O血型的人群中大量表达。因此一些学者认为O血型的人群和Hp感染存在较强关联^[3-6]。然而，也有研究发现A血型也和Hp感染相关^[7]；同时Kanbay等^[8]发现Hp感染与O、A血型均相关，而与AB血型无关。另外，还有研究并未完全揭示ABO血型和Hp感染之间的关系^[1]。虽然如此，一篇来自伊朗的文献仍指出ABO血型对Hp感染率有着一种非常特殊的影响^[9]。

目前有关ABO血型与Hp感染相关性的研究很多，但其研究结果并不一致，缺乏多中心、大样本的实验数据证实二者之间的确切关系。因此，本研究旨在对国内外已发表的ABO血型与Hp感染的相关研究进行系统全面的meta分析，进而为Hp感染的病因学及临床决策提供更为准确、可靠的循证医学依据。

针对PubMed、EMBASE以及CNKI等数据库，以“ABO血型”“幽门螺杆菌”为中文检索词，以“ABO blood group system”“Helicobacter pylori”“H. pylori”为英文检索词，广泛综合地检索从1966年8月至2016年1月公开发表的文献。同时，手检相关文献的参考文献和引文，文献语种不限。为避免文献遗漏，检索由2名研究者独立完成。

纳入标准：(1)文献研究内容涉及ABO血型与Hp感染的关系；(2)能提供病例组和对照组的具体人数及两组人群的Hp感染率。排除标准：(1)重复发表的研究、会议文献、综述、动物实验研究等；(2)无法获得全文或无法提供有效数据的研究；(3)无对照组的文献。文献纳入与排除由2名研究者独立评阅，若存在异议或疑问时与第3名研究者商讨后确定。

数据提取和质量评价由2名研究者独立完成，若不能达成统一意见则与第3名研究者讨论后决定。仔细阅读纳入文献，采用标准方法，将基本信息从每篇合格的文献中提取出来。主要信息如下：第一作者、发表年份、国家以及不同血型人群中病例组和对照组的人数。

采用Review Manager 5.0和Stata 11.0软件进行meta分析。首先通过I²检验对同类研究间的异质性进行评价^[10-11]，若I²≤50%，说明研究间存在的异质性较小，使用固定效应模型；若I² > 50%，说明研究间的异质性较大，使用随机效应模型^[10]，并对其异质性来源进行分析，根据可能出现的异质性因素进行亚组分析，采用敏感性分析检验结果的稳定性。采用比值比(OR)作为评价ABO血型和Hp感染关系的效应量，所有分析均计算95%置信区间(95%CI)。通过定义协变量进行meta回归分析，评估各协变量对异质性的影响。通过绘制漏斗图观察是否存在发表偏倚，同时采用Egger检验法对发表偏倚进行定量检测，若P > 0.05则说明不存在发表偏倚^[12-13]。

根据检索策略，排除重复文献，共检索出文献322篇。经纳入和排除标准检验后，最终纳入文献31篇^{[1, 7-9, 14-40]}，文献检索流程和结果见图 1。31篇文献的发表时间为1991至2014年，包含18篇横断面研究、7篇队列研究及6篇病例对照研究；4篇中文和27篇英文文献；19篇研究来自亚洲，8篇来自欧洲，2篇来自非洲，各有1篇分别来自美洲和大洋洲；16篇研究对象来自于志愿者，其余15篇来自于住院患者。这些研究共纳入Hp感染阳性者6 759例和Hp感染阴性者9 020例。纳入文献的基本信息见表 1。

图 1 文献筛选流程图 Fig 1 Schematic presentation of study selection process

表 1 (Tab 1)

表 1 纳入文献的基本信息 Tab 1 Description of studies included in meta-analysis Study Helicobacter pylori(+) Helicobacter pylori(-) N Blood group A Blood group B Blood group O Blood group AB N Blood group A Blood group B Blood group O Blood group AB Ding, et al[40] 234 47 42 133 12 219 74 71 49 25 Tadesse, et al[39] 340 96 89 139 16 68 18 21 27 2 Aryana, et al[14] 68 21 19 24 4 54 15 11 27 1 Valliani, et al[15] 36 11 2 22 1 57 24 11 19 3 Liu, et al[16] 308 106 69 112 21 325 98 90 104 33 Wang, et al[17] 67 35 17 13 2 48 15 11 16 6 Keramati, et al[18] 131 38 31 48 14 40 10 11 15 4 Nakao, et al[19] 798 318 169 241 70 608 234 141 170 63 Rasmi, et al[20] 98 38 11 6 43 53 17 15 2 19 Bhuiyan, et al[7] 111 35 31 35 10 123 22 37 46 18 Sasidharan and Uyub[21] 760 181 205 331 43 4 610 1 186 1 215 1 906 303 Jafarzadeh, et al[9] 180 44 51 69 16 206 39 50 97 20 Liou, et al[23] 411 114 108 164 25 252 59 67 109 17 Kanbay, et al[8] 273 124 45 91 13 267 83 51 66 67 Yei, et al[22] 197 34 49 106 8 33 10 5 16 2 Wu, et al[1] 124 32 28 57 7 301 70 65 149 17 Zhang, et al[25] 107 28 34 28 17 112 32 34 34 12 Wang and Fan[30] 324 73 81 84 86 141 42 34 31 34 Lin, et al[31] 569 41 17 418 93 206 59 45 45 57 Romshoo, et al[32] 48 12 9 26 1 32 9 9 11 3 Niv, et al[33] 123 47 18 46 12 64 22 10 31 1 Keller, et al[28] 185 68 15 91 11 145 62 12 65 6 Nijevitch, et al[29] 180 64 44 48 24 51 19 10 17 5 Klaamas, et al[37] 133 43 19 57 14 26 9 4 10 3 Umlauft, et al[38] 248 124 14 104 6 136 67 10 56 3 Henriksson, et al[34] 31 13 2 14 2 11 6 1 4 0 Loffeld and Stobberingh[35] 143 70 13 56 4 259 109 21 120 9 Höök-Nikanne, et al[36] 114 52 19 34 9 157 70 24 47 16 Moges, et al[24] 184 41 59 76 8 31 8 7 14 2 Robertson, et al[26] 160 58 21 74 7 339 125 43 162 9 de Mattos, et al[27] 74 20 9 42 3 46 27 6 11 2 Total 6 759 2 028 1 340 2 789 602 9 020 2 640 2 142 3 476 762

表 1 纳入文献的基本信息 Tab 1 Description of studies included in meta-analysis

将所有纳入文献合并统计量后，我们发现各研究间均存在明显的异质性, 因此采用随机效应模型合并分析。为了检测分析结果的稳定性，通过每次不断地剔除掉1篇研究并将剩余的研究重新合并进行敏感性分析。当剔除掉Lin等^[31]的研究后，合并结果明显改变，因此将此篇剔除。

在剔除掉Lin等^[31]的研究后，我们重新合并了OR值，发现在正常人群与Hp感染人群中血型分布差异无统计学意义(血型A：OR=0.98, 95%CI 0.84~1.15, P=0.82；血型B：OR=0.93, 95%CI 0.84~1.03, P=0.15；血型O：OR=1.10, 95%CI 0.93~1.29, P=0.26；血型AB：OR=0.84，95%CI 0.67~1.06, P=0.14)，说明ABO血型与Hp感染发生无关。见图 2~5。

图 2 A血型与Hp感染发生风险的森林图 Fig 2 Forest plot of association between blood group A and Helicobacter pylori infection

图 3 B血型与Hp感染发生风险的森林图 Fig 3 Forest plot of association between blood group B and Helicobacter pylori infection

图 4 O血型与Hp感染发生风险的森林图 Fig 4 Forest plot of association between blood group O and Helicobacter pylori infection

图 5 AB血型与Hp感染发生风险的森林图 Fig 5 Forest plot of association between blood group AB and Helicobacter pylori infection

鉴于综合分析的高异质性，我们以研究对象来源及人群地理分布作为协变量进行亚组分析。31项研究中研究对象来源于住院患者的有15项，来源于志愿者的有16项，两亚组分析结果并未显示ABO血型与Hp感染发生有明显的关系，因此研究对象的不同并不是高异质性的来源。纳入研究中19篇研究人群来自于亚洲，7篇来自于欧洲，2篇来自于非洲，而来自美洲、大洋洲的各有1篇，分析结果表明，在亚洲亚组和欧洲亚组中ABO血型与Hp感染发生均不存在明显关系。

尽管剔除了Lin等^[31]的研究，但A、O及AB血型组的结果仍显示存在明显的异质性。为了探究高异质性的来源，我们分别以研究出版年份、对照组的来源以及ABO血型比例分布作为协变量进行meta回归分析。结果发现，在AB血型中，对照组来源(Coef.=-0.360，P=0.004)与ABO血型比例分布(Coef.=-0.163，P=0.007)均是明显异质性的来源。Meta回归分析结果见表 2。

表 2 (Tab 2)

表 2 Meta回归分析结果 Tab 2 Results of meta regression analysis Coef. 95%CI tvalue Pvalue Blood group A   Publication year 0.004 (-0.016, 0.025) 0.080 2 0.677   Source of control group 0.130 (-0.023, 0.282) 0.063 1 0.096   Blood group ratio of sample -0.042 (-0.137, 0.053) 0.073 8 0.390 Blood group O   Publication year 0.012 (-0.013, 0.038) 0.153 2 0.335   Source of control group 0.075 (-0.138, 0.287) 0.162 4 0.492   Blood group ratio of sample -0.083 (-0.226, 0.061) 0.159 5 0.259 Blood group AB   Publication year -0.018 (-0.054, 0.019) 0.186 8 0.352   Source of control group -0.360 (-0.603, -0.118) 0.114 9 0.004   Blood group ratio of sample -0.163 (-0.282, -0.045) 0.150 1 0.007 Coef.: Coefficient; CI: Confidence interval

表 2 Meta回归分析结果 Tab 2 Results of meta regression analysis

排除Lin等^[31]的研究后，采用漏斗图、Egger法检测发表偏倚。Egger法检测P值均 > 0.05，表明不存在明显的发表偏倚。然而漏斗图明显不对称，提示存在潜在的发表偏倚(图 6)。

图 6 发表偏倚的检测漏斗图 Fig 6 Publication bias was evaluated using funnel plots

Hp在胃溃疡、胃癌等消化道疾病中扮演着非常重要的角色。鉴于ABO血型系统与Hp感染发生相关性的研究由来已久而结果又缺乏一致性，我们开展了本次的meta分析。

针对31篇已发表的研究，我们对ABO血型与Hp感染发生关系进行了系统的meta分析，结果表明ABO血型系统与Hp感染发生无关。首次合并效应量时，我们发现研究中存在明显的异质性，尽管我们采用了随机效应模型来合并效应量，高异质性的情况仍然存在。此后，敏感性分析结果发现Lin等^[31]的研究是明显异质性的来源之一。在剔除了Lin等^[31]的研究后，我们重新计算了合并OR值，结果提示ABO血型系统与Hp感染发生不存在明显关系，这一结果和其他一些学者的研究结果一致^[37-38]。在限制了地域、对象来源作为协变量后，我们进行了亚组分析，结果表明Hp感染与非感染组之间ABO血型分布差异无统计学意义。为了探究造成高异质性的因素，我们以研究出版年份、对照组的来源以及ABO血型比例分布作为协变量进行了meta回归分析。单变量的meta回归分析结果提示对照组来源以及样本中ABO血型比例分布明显影响了异质性。采用Egger法并未检测到明显的发表偏倚。

本研究结果与先前一些报道O血型更易感染Hp的研究^{[3, 27, 34]}并不一致。Borén等^[3-4]研究发现，存在于胃黏膜上皮细胞表面的刘易斯血型系统中的Leb抗原是Hp的受体，介导了Hp进入黏膜内的转运。他们认为O血型的人群更倾向于感染Hp，因为他们体内存在着更多Hp受体。实际上，相关研究数据表明，由于BabA基因序列的多样性，来自于世界各地的不同Hp菌株对O抗原的亲和力存在着将近1 500倍的差异。因此，并不是所有的菌株都对O抗原和Leb抗原具有特异性。Aspholm-Hurting等^[41]认为超过95%的黏附菌株能够结合A、B以及O抗原，而来自南美洲印第安人身上的黏附菌株则更倾向于结合O抗原。Con等^[42]分别对95例哥斯达黎加患者和95例日本患者的Hp菌株进行基因型分型，发现后者的BabA2基因型频率(96.8%)比前者(73.7%)高，而BabA2/B基因型频率(1.1%)比前者(11.6%)低，因此他们指出Hp基因组中BabA2和BabA2/B基因型频率存在着地域上的差异。事实上, Borén等^[3-4]的研究只采用了来源于南美洲的P400菌株, 这并不能说明所有菌株都符合他们的研究结果，因而其分析结果并不可信。

尽管我们进行了仔细的文献检索，采用明确的纳入和排除标准筛选文献，同时还进行了准确的数据提取和meta分析，但是缺陷在所难免。本研究的局限性在于：(1)由于本研究仅针对已发表而并未采用未发表但仍可行的文献，因此可能有潜在的发表偏倚存在；(2)尽管我们采用了准确的检索方法去获取相关文献，但仍有些许符合标准的文献未被纳入；(3)纳入的部分文献信息不全，不能从中获取更多有效信息。

综上所述，本研究结果显示，ABO血型系统与Hp感染发生不具有相关性，亚组分析也显示在Hp感染和非感染组中ABO血型分布差异无统计学意义。Hp感染的发生与性别、年龄、营养状况等多种因素相关，而本研究所纳入分析的文献并未将所有可能混杂因素全部控制排除，故需要有更多大样本量的研究来进一步证实ABO血型系统与Hp感染发生的关系。